张小田教授解读2024 CACA胃癌指南重磅更新，T-DXd成功进入胃癌三线优选推荐

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中国胃癌具有国情特色，新型药物的发展为中国胃癌治疗带来新突破！

胃癌是我国常见恶性肿瘤，发病率和死亡率均位于恶性肿瘤前列，疾病负担沉重。近年来，新型抗体偶联药物（ADC）的出现为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗带来了显著生存获益，改写了多部胃癌相关诊疗指南，也革新了晚期胃癌后线诊疗格局。2024 CACA整合胃癌大会在武汉召开，会上正式发布了2024版《CACA胃癌指南》。借此契机，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院张小田教授分享《CACA胃癌指南》的更新内容，为胃癌防治工作提供更有力的科学支持。

Q1：中国是胃癌发病和死亡的高发国家，疾病负担沉重。日本、韩国也是胃癌高发地区，但诊疗情况并不相同。请您谈谈中国胃癌与日韩、欧美等国家相比有何特点和诊疗差异？

张小田教授

北京大学肿瘤医院

张小田教授：胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤的第三位[1]。亚洲地区胃癌发病率较高，而欧美国家的发病率相对较低。除了中国，日本、韩国以及东南亚也是胃癌高发国家。相较于日韩已经建立了全国性筛查系统，我国在胃癌早期诊断方面相对落后，大约70%-80%的患者在初诊时已经处于中晚期阶段[2]。对于这些患者，特别强调采用多学科综合治疗手段，实施个体化治疗方案。随着精准医学理念的普及，无论是精准诊断、药物治疗还是精准手术和放疗，都迫切需要根据中国国情特点，即多数患者处于中晚期的实际情况，来制定相应的诊疗策略。

与欧美国家相比，中国拥有庞大的胃癌患者群体，因此，外科医生的手术技能以及与内科医生的多学科协作水平都相对较高。然而，疾病管理是一个涉及全社会卫生经济学和政策支持的复杂问题。这可能是我国与欧美国家及日韩的第二个区别。

另一方面，随着肿瘤研究的深入，我们发现不同国家和地区的文化差异对肿瘤的管理有着显著影响。例如，中国人的饮食习惯以集体聚餐为主，尽管目前逐渐提倡分餐制，但幽门螺杆菌的感染率仍然高达40%-50%[3]，这一比例远超日韩以及欧美国家。幽门螺杆菌感染与免疫治疗效果的相关性已被发现，以幽门螺杆菌高感染率为特征的肿瘤微环境可能与欧美和日韩人群存在差异。此外，不同人种的药物代谢差异也不容忽视。总体而言，中国胃癌的发病、治疗和全程管理与世界其他地区存在显著差异。

Q2：今年的《CACA胃癌指南》中有哪些重磅更新？可否请您围绕其中晚期胃癌更新要点，为我们进行简单分享。

张小田教授

北京大学肿瘤医院

张小田教授：我们持续关注并期待《CACA胃癌指南》的发布。特别是在CSCO指南发布后的半年时间里，胃癌治疗领域积累了一些新的证据。首先，自3月起至今，舒格利单抗和卡度尼利单抗相继获批胃癌适应症，被写入了《CACA胃癌指南》。其次，根据Rainbow Asia研究和FRUTIGA研究结果，明确推荐雷莫西尤单抗联合紫杉醇、呋喹替尼联合紫杉醇作为晚期胃癌的二线治疗方案，这一点与其他指南存在差异。

自曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性胃癌已被视为与HER2阴性胃癌不同的独立类别。尽管HER2阴性胃癌中发现了多种分子标志物，包括Claudin 18.2、Met等，但在HER2阳性胃癌的治疗中，依然坚持抗HER2治疗策略。近年来，不仅新的单克隆抗体药物不断涌现，ADC药物的出现也进一步改变了HER2阳性胃癌的治疗格局。在中国，获批HER2阳性胃癌适应症的ADC药物包括维迪西妥单抗和德曲妥珠单抗，二者在抗肿瘤机制上存在明显差异，其中，德曲妥珠单抗以伊立替康类药物为载药，为一线铂类治疗失败的HER2阳性胃癌患者提供了治疗新选择。

《CACA胃癌指南》在HER2过表达胃癌的三线及后线治疗优先推荐中，新增了德曲妥珠单抗。这一推荐得益于源于DESTINY-Gastric系列研究结果。在DESTINY-Gastric01研究中，德曲妥珠单抗组的客观缓解率（ORR）高达42.9%，较化疗组的12.5%提高了3倍多；中位总生存期（OS）达12.5个月，是目前首个且唯一OS突破1年的三线药物；疾病控制率（DCR）为85.7%[4]。DESTINY-Gastric06研究进一步证实了德曲妥珠单抗在中国人群的显著获益[5]，为德曲妥珠单抗在中国的临床应用提供了强有力的循证医学证据，成功改写了指南推荐。

目前，针对HER2阳性晚期胃癌的一线、二线及三线治疗已有相应的方案建议。未来，将更加关注如何实现更精确的检测，并在全程管理中对HER2阳性患者实施更优化的管理。例如，根据KEYNOTE-811研究结果，仅推荐PD-L1 CPS＞1的患者接受靶向免疫治疗方案，但这并不表示CPS＜1的患者应放弃免疫治疗或其他抗HER2治疗。随着CACA指南的发布，中国临床研究必将产生更多新的数据为指南的更新作出贡献。

Q3：如您所言，多种新药的发展改变了晚期胃癌的治疗格局，尤其是HER2阳性胃癌的治疗。请您谈一谈近年来HER2阳性胃癌诊疗的重要变化？

张小田教授

北京大学肿瘤医院

张小田教授：基于分子表型进行的治疗推荐对胃癌的发展至关重要。首先，识别HER2阳性肿瘤是治疗决策的关键步骤，临床实践中可能需要更重视通过再活检确认HER2状态。此外，当组织样本无法获取时，可考虑采用ctDNA检测作为补充手段。随着对胃癌疾病的深入研究，我们也认识到HER2阳性胃癌的异质性导致了不同治疗方案的疗效差异。ToGA研究指出，一些特定患者（如弥漫性胃癌、卵巢或腹膜转移以及年轻女性）可能并非曲妥珠单抗的最佳受益人群。因此，精准诊断仍然是胃癌治疗中的关键问题。未来期望通过人工智能技术更准确地识别适合免疫联合治疗的患者，实现个性化治疗。

HER2阳性胃癌的分期对于临床医生而言至关重要。虽然CT扫描能够提供分期信息，但明确转化治疗定义、不可切除胃癌标准及追求转化治疗的策略是关键。HER2阳性作为单一分子标志物，需采取多学科综合治疗策略。新型药物的成功研发不断变革肿瘤治疗策略，基于真实世界研究和前瞻性随机对照研究，临床医生可进行转化研究，与基础科学专家深入交流，促进新药研发。期待ADC双特异性抗体和免疫新型药物为胃癌治疗带来突破性变革。

Q4：德曲妥珠单抗重塑了HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，对于未来其在胃癌中的探索您有何期待？也请您展望一下胃癌还有哪些值得探索的方向。

张小田教授

北京大学肿瘤医院

张小田教授：无论是传统医学提倡的“上医治未病”的理念，还是CACA指南中强调的早期筛查和预防，都指明了未来医学的发展方向。我们正努力发现晚期胃癌的特异性分子标志物，以用于早期筛查。目前，流行病学专家利用人工智能平台和大数据建立更有效的筛查方法；我国确实需要构建一个针对高风险人群的筛查体系。

针对HER2阳性胃癌的研究方向已较为明确，即在现有领域进行深入探索。但Claudin 18.2、Met、EBV相关、MSI-H等新的分子标志物的发现，意味着胃癌的靶向治疗不再局限于HER2表达状态。对于这些分子标志物的探索可借鉴HER2阳性胃癌的丰富经验，但治疗策略将有所不同。HER2阳性胃癌经历了免疫治疗从无到有的转变，而这些靶点几乎与免疫治疗同步出现，治疗格局可能更为复杂，也对临床研究设计提出了更高的要求。DESTINY-Gastric03研究便是一个典范，它通过多队列探索旨在确定可能成为Ⅲ期临床研究的试验组。研究方向还包括通过单一分子标志物识别胃癌亚型，以提高临床研究效率。

此外，Claudin 18.2 CAR-T细胞疗法的进展预示着细胞治疗可能成为胃癌治疗的关键突破。精准治疗是一种治疗理念，其中Claudin 18.2作为靶点的选择，而细胞治疗则以免疫治疗为基础策略。因此，细胞治疗未来可能在胃癌治疗中，基于生物标志物进行人群的T细胞改造，从而实现整合机体免疫和体液免疫、细胞免疫的全面治疗策略。

总之，胃癌是非常值得中国临床医生在国际舞台上发声的重要瘤种。我们的目标是从疾病的预防、早期病变的筛查，到疾病的有效治疗，以及长期的随访和管理，旨在降低疾病复发的风险。同时，我们将考虑遗传因素在这一过程中的影响，特别是在人口老龄化、肿瘤家族史日益普遍的背景下，对这些高风险群体实施综合管理，并开展符合中国实际情况的临床研究。

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专家简介

张小田 教授

北京大学肿瘤医院

• 北京大学肿瘤医院副院长

• 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，主任医师、教授、博士生导师

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员

• 中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长

• 北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

参考文献：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2]HE F,WANG S,ZHENG R,et al. Trends of gastriccancer burdens attributable to risk factors in China from2000 to 2050J].Lancet Reg Health West Pac, 2024.44:101003.

[3]张思玮.(2024-03-13).我国城市人群幽门螺杆菌感染率低、耐药率高.中国科学报,003.

[4]YamaguchiK, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in pati ents with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01). 2022 ASCO GI Abstract. 242.

[5]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia Abstract 172P.

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