Nat子刊丨性别差异如何决定抗压能力？特定GABA能微环路治疗抑郁

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临床和临床前研究已经表明生长抑素（SST）阳性中间神经元是调节与压力相关精神障碍脆弱性的关键因素。相反，小鼠中SST神经元的去抑制会导致对慢性压力的行为效应产生抗压性。

基于此，2024年11月16日美国宾夕法尼亚州立大学生物系Bernhard Lüscher研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Sex-specific GABAergic microcircuits that switch vulnerability into resilience to stress and reverse the effects of chronic stress exposure”揭示了性别特异性的GABA能微环路将应激的脆弱性转变为抗压能力，并逆转慢性应激暴露的影响。

作者利用化学遗传学发现慢性激活前额叶皮层（PLC）的SST神经元在雄性小鼠中对焦虑和快感缺失等动机行为产生了类似抗抑郁药物的效果。对腹侧海马（vHPC）的操纵在雌性而非雄性小鼠中产生了同样的效果。在雄性小鼠的PLC和雌性小鼠的vHPC中激活SST神经元导致了压力韧性。在雄性小鼠的PLC中激活SST神经元逆转了先前慢性压力诱导的动机行为缺陷，但在雌性中无效。相反，在雌性小鼠的vHPC中激活SST神经元逆转了慢性压力诱导的行为改变，但在雄性中无效。总的来说，这些发现强调了在抗抑郁治疗中，针对特定神经回路和受体的药物可能比广泛作用的药物更有效，并且这种疗效不受性别差异的影响。

图一 慢性激活SST神经元通过性别特异性的大脑基质诱导类似抗抑郁的变化

作者之前的研究显示，在SSTCre:γ2f/f小鼠中抑制SST中间神经元会导致雄性和雌性小鼠表现出类似抗抑郁药物治疗的行为效果。SSTCre:γ2f/f小鼠中的SST神经元由于失去了GABA能抑制性突触输入而变得过度兴奋。作者通过化学遗传学在SSTCre小鼠中通过低但恒定剂量的CNO来模拟SSTCre:γ2f/f小鼠中观察到的SST神经元的过度兴奋性，使用了高架十字迷宫（EPM）、旷场测试（OFT）和新奇食物抑制测试（NSFT）来评估在低压力和相对高急性压力条件下的运动和负向调节的焦虑相关行为的变化。此外，作者使用了强迫游泳测试（FST）来评估雄性小鼠中正向调节的动机行为和快感驱动的变化。在FST和NSFT中，注射hM3Dq的小鼠显示出减少的不动时间和减少的进食潜伏期，在FUST中，它们嗅探尿液的时间比对照组多。因此，雄性小鼠PLC中SST神经元的慢性激活导致正向和负向调节的动机行为中类似抗抑郁药物的变化。接下来，测试了PLC SST神经元激活对雌性小鼠的影响。数据表明，PLC中GABA能控制的动机行为是雄性特有的，而雌性小鼠的动机行为是由不同的大脑基质控制的。作者发现vHPC中SST神经元的激活对雄性小鼠没有影响，而在雌性小鼠的EPM和NSFT中观察到了抗焦虑样变化。此外，对食物剥夺的vHPC操作动物的家笼进食没有受到影响，表明NSFT中的行为变化不是由于改变的进食驱动。总的来说，在前额叶和海马GABA能微环路对抗抑郁和抗焦虑样动机行为的控制中存在着显著的性别特异性差异。

图二 激活SST神经元能够诱导对慢性压力引起的动机行为变化的韧性

作者通过病毒注射的小鼠在恢复后进行初步的社交偏好测试（FUST）以评估基线行为，随后植入了CNO微泵，进行了15天的慢性可变压力（CVS）暴露并进行了一系列测试，以评估负面和正面动机行为。在CVS暴露的三周内测量了小鼠的体重，以评估慢性压力对全身生理的影响。有趣的是，CVS导致对照组小鼠的体重随时间减少，但在注射了hM3Dq的小鼠中没有这种变化，这表明存在全身生理压力保护。CVS暴露后的分析进一步表明，hM3Dq介导的SST神经元激活在EPM的开放臂进入次数和持续时间以及NSFT的进食潜伏期上具有抗焦虑样效应。总的来说，PLC中的SST中间神经元足以介导对CVS诱导的正面和负面调节行为缺陷的韧性。此外，与雄性小鼠的PLC不同，激活雌性小鼠vHPC中的SST中间神经元可以导致对CVS诱导的行为缺陷的韧性。与雄性PLC中SST神经元激活不同，雌性vHPC中SST神经元激活并不影响EPM中开放臂时间的百分比和开放臂进入次数。为了评估雄性小鼠PLC中PV神经元的功能，研究评估了化学遗传学激活PV中间神经元在CVS暴露小鼠中的行为后果。与PLC SST神经元激活的促韧性效应不同，PLC PV神经元的激活加剧了CVS效应。此外，与PLC SST神经元激活在NSFT中的抗焦虑样效应不同，CVS暴露期间PLC PV神经元的激活具有焦虑样效应。

图三 SST神经元介导对CVS影响动机行为逆转涉及锥体细胞活性的增加

注射hM3Dq激活SST INs的小鼠中c-Fos阳性SST神经元的密度增加，值得注意的是，c-Fos阳性非SST（mCherry阴性）细胞的密度也增加，表明SST细胞的慢性增加抑制导致非SST细胞的激活反而增加，且c-Fos阳性非SST细胞主要由锥体细胞组成。与对照组小鼠相比，hM3Dq注射的小鼠中FosB阳性SST细胞的密度更大。hM3Dq注射的小鼠中FosB阳性非SST细胞的密度增加，证实了SST IN活动增加了锥体细胞的活动。抗抑郁药物样的SST IN介导的对慢性应激诱导的行为变化的逆转可能是通过SST IN直接介导的锥体细胞激活。数据表明存在两种不同且数量相似的PNs群体，它们对慢性压力暴露的反应不同。第一组以c-Fos表达为特征的PNs在小鼠慢性压力暴露后被SST IN选择性激活。第二组以FosB表达为特征的PNs被SST神经元激活，与压力暴露无关。

总结

该研究采用了一种新颖的慢性化学遗传学方法来揭示GABA能神经回路，该回路介导了类似抗抑郁药物的行为变化，包括对慢性应激引起的焦虑和快感缺失样变化的适应能力，以及逆转慢性应激诱导的行为效应。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02835-8

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