葛均波院士团队最新研究，揭示缺血性心脏病治疗新靶点

题图 | Pixabay

撰文 | 王聪

缺血性心脏病是全球发病率和死亡率的主要原因。许多急性心肌梗死（MI）幸存者会进展为心肌梗死后心力衰竭（HF），以病理性心脏重构和收缩功能下降为特征。尽管近年来经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和药物治疗取得了进展，但心肌梗死后心衰患者的预后仍然较差。

心脏缺血性损伤导致心肌细胞死亡和纤维化，并伴有心肌水肿和炎症。已有研究表明，在心力衰竭患者的心肌活检中，除了大量的心肌细胞死亡外，非心肌细胞死亡的发生率也很高，包括内皮细胞和成纤维细胞。这一发现表明，内皮细胞通过促进血管生成在维持和支持低氧条件下的心脏血液和能量供应中发挥着至关重要的作用。

许多治疗缺血性心脏病的保护性干预措施针对的是血管系统，而不是心脏的淋巴系统。对淋巴管生成调控的认识有限以及缺乏针对淋巴管系统的及时干预可能是心肌梗死后病理性重塑的原因之一。在生理条件下，心脏淋巴系统将外渗的大分子和液体返回体循环，同时调节免疫反应。心脏淋巴管功能不全在病理状态下可导致心肌水肿、炎症和功能障碍。选择性刺激心肌淋巴管新生有望减轻心肌梗死后的心脏功能障碍。例如，已观察到刺激心脏淋巴管生成与实验诱导的心肌梗死后心脏功能改善相关。

虽然VEGF-C/VEGFR-3信号通路是导致淋巴管激活的经典信号通路，但研究团队推测，其他通路也可能参与促进心脏淋巴管生成以恢复急性心肌梗死后的心脏功能。

2024年11月18日，葛均波院士团队联合复旦大学附属中山医院邹云增、王时俊、白英楠等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：EphrinB2-mediated CDK5/ISL1 pathway enhances cardiac lymphangiogenesis and alleviates ischemic injury by resolving post-MI inflammation 的研究论文。

研究揭示了Ephrinb2介导的心脏淋巴管生成改善心肌梗死（MI）后心肌重构和功能的新机制。表明了靶向EphrinB2和心脏淋巴管生成可能在缺血性心脏病中带来新的治疗获益。

促红细胞生成素产生肝癌相互作用蛋白（Ephrin）是促红细胞生成素产生肝癌受体（Eph）酪氨酸激酶的跨膜配体。哺乳动物Ephrin/Eph系统由8种细胞表面锚定的Ephrin配体和14种受体酪氨酸激酶组成。EphrinB2是血管发育和出生后血管生成的重要指导分子。此外，EphrinB2还参与淋巴管的发育和淋巴管功能的维持。EphrinB2与其同源受体EphB4的相互作用维持淋巴内皮细胞（LEC）的完整性，从而降低通透性和淋巴水肿。阻断EphrinB2可导致淋巴管瓣缺损，敲除EphrinB2的特定胞内结构域的小鼠在发育过程中严重损害了血管发生、血管生成和淋巴管生成。Ephrinb2介导的信号传导被认为是微血管生长和成熟的靶点。在后肢缺血模型中，内皮细胞特异性表达EphrinB2可诱导缺血区域的血管生成。融合蛋白（EphrinB2-Fc）的全身递送可选择性地刺激心肌梗死后的心肌血管生成。然而，EphrinB2在心肌梗死后病理性重构过程中对心脏淋巴管生成的调控作用及其机制尚不明确。

利用RNA测序（RNA-seq），研究团队发现ISL1是EphrinB2信号通路中促进心脏淋巴管生成的下游因子。ISL1是一种在心脏祖细胞中高表达的转录因子，据报道，在心肌内转移到梗死心脏和梗死边缘区域后，ISL1有助于增强血管化和减少心肌纤维化。此外，表达ISL1的心血管祖细胞（ISL1-CPC）的细胞球具有分化为内皮细胞和形成新血管的潜能，有助于心肌梗死的修复和功能恢复。

鉴于ISL1在心脏淋巴管发育中的独特作用，研究团队推测，在病理条件下，ISL1可能通过其对淋巴内皮细胞（LEC）的转录调控，在心脏淋巴管生成中发挥重要作用。

在这项最新研究中，研究团队发现，EphrinB2在急性心肌梗死病理重构过程中心脏淋巴管生成中发挥关键作用。敲除EphrinB2显著抑制心肌梗死后心肌淋巴管生成，而过表达EphrinB2则会增加心肌淋巴管生成，加速炎症消退，改善心肌重构和心功能障碍。

过表达EphrinB2可改善心肌梗死后心脏功能

从机制上来说，该研究证明了EphrinB2在缺氧条件下激活CDK5，从而通过CDK5/ISL1相互作用促进ISL1的核转位，这一过程促进了EphrinB2驱动的淋巴管生成过程。

在体内实验中，EphrinB2过表达显著减少了梗死区F4/80+Ly6Chigh巨噬细胞，但在EphrinB2过表达的Lyve1基因敲除（Lyve1-/-）小鼠中，这种作用减弱。淋巴管标志基因Lyve1可诱导免疫细胞通过淋巴管内皮的对接和转运，促进心脏浸润炎性巨噬细胞的清除和心脏的恢复。因此，EphrinB2对Lyve1-/-小鼠心肌保护作用的减弱表明，EphrinB2介导的心脏淋巴管生成在心肌梗死后炎症消退中发挥关键作用。此外，VEGFR3抑制剂MAZ51显著抑制了Ephrinb2介导的淋巴管生成并损害心肌梗死后的心脏修复，进一步证实心脏淋巴管生成对心肌重构和功能障碍有影响。

总的来说，这项研究表明，靶向EphrinB2和心脏淋巴管生成可能在缺血性心脏病中带来新的治疗获益。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02019-4

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