糖尿病与恶性肿瘤的关系，剪不断理还乱！｜EASD2024

编者按

恶性肿瘤一般起源于上皮组织，发病原因较多，可能与遗传、免疫、内分泌等多重因素有关系，另外还和一些生活习惯如抽烟、饮酒等相关，临床症状主要与发病部位有关。糖尿病随着病情的发展，容易出现一些并发症，比如视网膜血管病变、糖尿病足、动脉粥样硬化、糖尿病肾病等。关于糖尿病与恶性肿瘤的话题近年来讨论较热，虽然二者是两种不同的疾病，但近期有研究显示，糖尿病患者中肿瘤的发生率会有所增加。在本届EASD年会上，专家们为此展开了一场学术讨论。

胰腺癌和糖尿病孰因孰果？

来自科罗拉多公共卫生学院的Cathy J. Brandley教授以“胰腺癌和糖尿病的共病模式”为题，为大家展示了目前这两大疾病所面对的困境。预估到2024年美国新增66 440例胰腺癌患者，占所有新诊断恶性肿瘤的3.3%；新增51 750例死亡，占所有恶性肿瘤死亡的8.5%，是恶性肿瘤死亡的第三位原因。

胰腺癌在常规体检中不易被发现，在肿瘤增大或扩散之前基本无症状，也无简单的筛查方法，选择手术、放疗、化疗、放化疗、靶向治疗亦或是姑息性治疗都取决于肿瘤分期。欧洲也存在类似的情况，有学者发现生活在西欧的人更容易罹患胰腺癌。胰腺癌的常见危险因素包括糖尿病、吸烟、肥胖、慢性胰腺炎、职业暴露、家族史和一些遗传因素。还有些值得关注的危险因素包括：50岁以上新诊断的糖尿病患者进展为胰腺癌的风险是无糖尿病患者的8倍；糖尿病病史超过5年的患者进展为胰腺癌的风险是无糖尿病患者的2倍；黑人、拉丁/西班牙裔是罹患糖尿病和胰腺癌的高风险人群。

50%的胰腺癌确诊患者有糖尿病史。目前尚不清楚是先出现糖尿病还是先出现损伤胰腺功能的恶性肿瘤细胞。有证据显示，胰岛素抵抗促使胰腺分泌更多胰岛素来维持血糖稳定，同时胰岛素还能促进细胞生长，其中也包括肿瘤细胞；另外，胰腺癌患者的手术治疗也取决于患者是否合并有糖尿病。

多个原因导致恶性肿瘤的治疗费用持续增长，比如接受治疗的患者越来越多、治疗周期延长、支持治疗和成像技术日趋完善等。随后Brandly教授借用SEER研究的主要结果及结论（胰腺癌合并2型糖尿病的发生率正在升高；合并糖尿病的胰腺癌患者的治疗费用远高于未合并糖尿病的胰腺癌患者；随着糖尿病和胰腺癌患病率的上升，未来的治疗费用也会大幅提升）来进一步支持他的观点。

怎样控制糖尿病和胰腺癌的发病率？如何在不降低管理质量和提高生存率的同时降低成本？都将是未来思考的重点。

代谢手术和恶性肿瘤

来自瑞典哥德堡大学的Magdalena Taube教授从外科医生的视角，阐述了代谢手术和恶性肿瘤的关系。众所周知，肥胖与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，有充分证据表明，肥胖会增加包括胰腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌等在内的13种恶性肿瘤的发生风险。据美国疾控中心2014年的报告可知女性55%、男性24%的新诊断恶性肿瘤与肥胖相关。很多肥胖相关的恶性肿瘤同时与2型糖尿病密切相关[1]。

目前认为肥胖相关恶性肿瘤的发生机制有炎症、胰岛素抵抗、血管生成增加、雌激素升高等[2]。既然代谢手术有助于改善肥胖，改善代谢、减重等，那么其是否有利于降低恶性肿瘤风险？Zhang等人的研究显示：代谢手术后恶性肿瘤的总体风险降低44%，恶性肿瘤的死亡风险降低45%[3]。无独有偶，一些正在进行或者已经完成的研究，如瑞典肥胖受试者（SOS）研究、Utah州队列研究、Kaiser Permanente研究、Cleveland诊所队列（SPLENDID研究）近年来也均先后证实代谢手术确实有助于降低恶性肿瘤风险，尤其女性患者受益更明显。

为了进一步了解哪些人群、哪种肿瘤类型将从代谢手术中受益，SOS研究进一步分析显示，中位随访时间16年时，代谢手术降低了女性患者42%的恶性肿瘤风险[4];中位随访时间达18年时，代谢手术降低了32%女性特有的恶性肿瘤风险，其中子宫内膜癌风险降低44%[5]。肥胖和2型糖尿病的患者经代谢手术治疗后，当中位随访时间达到21.3年时，恶性肿瘤风险可降低37%[6]；而代谢手术后实现糖尿病持续缓解（超过10年）可进一步降低恶性肿瘤风险60%；中位随访时间达到23.9年时，乳腺癌风险可降低28%[7]，而对于那些在基线存在高胰岛素血症的患者，乳腺癌风险可降低45%[7]。此外，SOS研究的随访中还发现代谢手术降低了包括恶性黑色素瘤在内的皮肤恶性肿瘤、直结肠癌以及包括淋巴瘤在内的血液系统恶性肿瘤的风险。

此外，体内脂肪量和肥胖相关的蛋白基因也直接影响胰岛素水平，以及后续糖尿病/恶性肿瘤的发生发展。Magdalena Taube教授及其团队一直在为揭晓代谢手术为恶性肿瘤带来哪些获益而努力着。

二甲双胍是否有防治恶性肿瘤的功效？

来自牛津大学肿瘤科早期临床试验组的Simon Lord教授阐述了二甲双胍在防治恶性肿瘤方面的证据。近20年来，人们对二甲双胍抗肿瘤的兴趣在日益增长。事实上50多项流行病学研究均显示二甲双胍与恶性肿瘤风险降低有关。早期的临床研究显示二甲双胍具有抑制恶性肿瘤增殖的作用[8]。然而在一项招募了3649例早期乳腺癌患者的研究中，患者被随机分配至使用5年二甲双胍或是安慰剂组。结果显示两组之间在生存率无差异[9]。所以，在开展大型临床研究工作之前，还需要做很多准备工作，比如：二甲双胍抗恶性肿瘤的作用机制是什么；与实验剂量相关吗；二甲双胍适合用于哪些恶性肿瘤的联合治疗。二甲双胍防治恶性肿瘤的可能机制包括通过降糖作用减少肿瘤细胞的能量获取、降低几种线粒体代谢物的水平[10]、增加线粒体基因的表达等[10]。

李佛美尼综合征（LFS）是一种可能累及血管、神经、肌肉骨骼、乳腺、淋巴及肾上腺的最常见的遗传性恶性肿瘤易感性综合征。LFS患者60岁时患恶性肿瘤的风险接近100%，这与肿瘤抑制基因p53的种系突变有关。而p53突变与氧化应激、慢性炎症、免疫失调、端粒损耗等多重恶性肿瘤促发因素相关。Wang等人的动物研究发现，在LFS小鼠模型中使用二甲双胍治疗能够提高生存率[11]。

有证据表明，标准临床剂量的二甲双胍靶向肿瘤细胞线粒体代谢，发挥抗肿瘤作用。未来还需要对二甲双胍的受益人群及防治肿瘤类型进行更深入的了解。

采访精粹

讨论会后，本刊在年会现场采访了这场讨论会的主席B. Carstensen教授。他认为讨论糖尿病与恶性肿瘤的关系分两面。一方面是，如果糖尿病患者被诊断为恶性肿瘤并接受治疗，会发生什么。这涉及到社会和经济因素，与糖尿病患者的恶性肿瘤治疗效果有关。另一方面糖尿病患者的恶性肿瘤发病率是多少，这是否取决于患者使用的降糖药物。简而言之，在过去的10~15年里，有三类新降糖药物进入市场，即二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

这意味着我们在糖尿病人群中目前已经积累了15年这些药物的使用经验，足够观察与使用这些药物相关的恶性肿瘤发病率的增加。B. Carstensen教授团队在此次EASD年会上带来的最新研究，覆盖了整个丹麦人口，结果显示与未暴露人群相比，使用任何降糖药物后恶性肿瘤的发生率不会增加。需要强调的是，如果只比较其中两种药物并只关注特定的恶性肿瘤，这样很有可能得到虚假的结果。这是B. Carstensen教授的研究着眼于所有降糖药物以及所有不同类型恶性肿瘤发生情况的原因。

参考文献

1.N Engl J Med 2016; 375(8):794-8.

2.Frontiers in endocrinology 2020; 11:213.

3.Zhang et al, Obes Surg, 2020.

4.Sjöström L, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 653-62.

5.Anveden, Tanube et al, Gynecol Oncol, 2017.

6.Sjöholm, et al, Diabetes Care, 2022.

7.Kristensson F et al, JAMA Surg, 2024 Aug 1; 159(8):856-863.

8.Lopez-Bonnet, E et al, J. Clin Med, 2019.

9.Goodwin, P et al, JAMA, 2022.

10.Lord, SR et al, Cell Metab, 2018.

11.Wang et al. J Clin Invest, 2017.