Nature | 葡萄糖代谢驱动原肠胚形成的时空调控机制

撰文 | 阿童木

在胚胎发育过程中，原肠胚形成阶段标志着一个简单多细胞结构向复杂生命体的转变，此阶段受局部形态发生信号的引导，其关键在于对细胞命运和行为的精确决策。然而，如何在恰当的时空尺度整合这些信号，以精确调控原肠胚形态发生，目前仍不明晰。但这种高度精准的调控，表明胚胎发育依赖多层次的机制以确保形态稳健性【1】。

早在1915年，为解释生物体在发育和再生中的空间定位信息，科学家提出了“梯度理论”，认为胚胎轴上存在的代谢梯度能够引导组织的模式形成与形态发生【2】。然而，由于传统上无法将代谢纳入形态发生框架，该理论曾一度被搁置。随着近年来研究深入，代谢酶和代谢产物被证明不仅仅提供能量，更能调控细胞发育程序。例如，鸡和鼠胚胎中存在局部糖酵解梯度，表明在组织发育和干细胞分化中，糖酵解可能具有不仅限于能量供应的独特功能【3】。尽管如此，关于哺乳动物胚胎对营养物质的利用是否具有均一性，以及代谢信号与形态发生信号通路如何交互，尚有许多谜团亟待解决。

近日，耶鲁大学Berna Sozen实验室在Nature杂志发表了题为Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation的研究文章，作者在小鼠胚胎早期监测到两次葡萄糖摄取峰，葡萄糖摄取逐步扩展至胚盘，并在间充质细胞从原条（primitive streak）迁移至中胚层翼侧时再次出现。进一步研究揭示了这一系列事件与高ERK活性密切相关，表明葡萄糖代谢与ERK信号的互动在推动胚胎组织模式的形成上作用关键。本研究揭示了不同代谢途径的葡萄糖选择性利用是如何指导胚胎形态发育的。

哺乳动物胚胎发育过程中高度依赖葡萄糖代谢来支持快速的形态变化、细胞增殖和分化。作者以葡萄糖代谢与胚胎发育的协调与适应性关系为突破口，首先分析了小鼠胚胎中葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达情况，并利用荧光葡萄糖类似物2-NBDG进行了葡萄糖摄取分析。结果显示，小鼠胚胎发育过程中出现了两次局部葡萄糖摄取波动，分别位于“过渡性胚盘”的后部区域（称为“胚盘波”），以及原条迁移的中胚层翼内区域（称为“中胚层波”）。结合荧光标记和空间转录组数据，作者发现原肠胚形成过程中的代谢活动呈现出高度时空精准性，直接影响了细胞命运决策和形态发生过程。

接下来，作者研究了葡萄糖代谢对小鼠胚胎原条形成的影响。通过抑制剂干扰葡萄糖代谢的不同分支，研究表明葡萄糖代谢中的氨基葡萄糖生物合成途径（HBP）在胚盘细胞命运转换及原条发育过程中至关重要。补充半乳糖可恢复抑制剂导致的发育缺陷，这进一步证明了非糖酵解途径在原条形成中的关键性。

使用干细胞类胚模型和中胚层诱导分化实验，研究者进一步验证了HBP在胚盘细胞转变为中胚层中的作用，并表明FGF信号与HBP途径的互作在中胚层命运决策中至关重要。值得注意的是，胚盘细胞在进入原条前存在较高的葡萄糖活性，因此作者也探究了上皮-间充质转化 （EMT） 的代谢调控特征。实验表明，早期EMT通过HBP代谢的葡萄糖活性控制胚盘细胞命运，允许细胞进入原条。胚盘前部细胞受到内胚层的影响，阻止其向后部转变并抑制EMT。葡萄糖代谢在原条前部区域的活性表明这些细胞可能向外胚层命运转变。因此，HBP途径在胚盘早期EMT中发挥了关键作用。

ERK信号作为多个受体酪氨酸激酶的下游途径，在中胚层发育和原肠运动中不可或缺。作者进一步探讨了葡萄糖摄取波对ERK信号的影响，并发现葡萄糖摄取激活ERK信号，进而支持中胚层形成。ERK信号的传导共受体HSPG的合成依赖于HBP途径，抑制HBP或HSPG会减弱ERK信号，阻碍胚胎发育，而补充HBP代谢产物GlcNAc可部分恢复这一缺陷。因此，小鼠胚胎原肠运动过程中，葡萄糖代谢通过HBP途径调控ERK信号，从而影响胚盘细胞的命运决定。

进一步研究表明，葡萄糖代谢在表层胚盘和中胚层细胞中的作用存在差异。原条形成初期，葡萄糖代谢通过HBP途径激活表层胚盘的ERK信号，促进其向中胚层状态转变；但细胞一旦分化为中胚层后，葡萄糖代谢虽仍与ERK信号相关，但不再依赖HBP途径，而是通过其他机制维持ERK活性。这一发现表明，不同发育阶段中，葡萄糖利用的调控模式随细胞状态的变化而异。

此外，作者在胚胎原肠运动期间也监测到FGF-ERK信号的两次活性高潮，分别发生在胚盘进入原条前及中胚层迁移过程中。HBP代谢与ERK信号在表层胚盘命运转换中关系密切，但HBP抑制未引发与FGFR或ERK抑制相同的原条细胞堆积现象。相反，糖酵解后期步骤在中胚层分化和迁移中发挥关键作用，这表明ERK信号可能通过多种机制调控糖代谢。

最后，作者探讨了糖酵解后期步骤对中胚层细胞特定行为的影响。通过抑制葡萄糖代谢和ERK信号，作者发现中胚层细胞迁移减少、增殖增加，且细胞外基质降解能力下降。RNA测序分析也发现糖酵解后期参与调节细胞粘附与迁移相关基因表达下降。这表明，糖酵解后期在胚胎发育过程中通过调节细胞运动，维持了胚层的正常发育。

综上所述，本研究揭示了胚层形成过程中代谢与细胞信号间的直接联系，以及胚胎发育过程中葡萄糖摄取的动态波动在特定发育阶段影响细胞行为。作者进一步揭示了葡萄糖代谢通过HBP途径调控ERK信号，从而影响胚盘细胞的命运决定。本研究凸显了葡萄糖代谢的选择性在细胞信号调控中的关键作用，为理解发育过程中的细胞行为复杂性提供了新的视角。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08044-1

制版人：十一

参考文献

1. Beccari, L. et al. Multi-axial self-organization properties of mouse embryonic stem cells into gastruloids.Nature562, 272–276 (2018).

2. Child, C. M.Individuality in Organisms(Univ. Chicago Press, 1915).

3. Miyazawa, H. & Aulehla, A. Revisiting the role of metabolism during development.Development145, dev131110 (2018).

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