胃癌分子分型：从『基因层面』探索胃癌的解救与未来！

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胃癌(gastric cancer,GC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡原因中排名第三,是一种高度异质性疾病。肿瘤异质性涉及组织病理学、遗传学、基因组学、表观遗传学和转录组学等方面。因此，肿瘤异质性对准确诊断和个性化治疗提出了严峻挑战，并可能导致耐药性、癌症复发、转移和患者预后不良。

胃癌的组织病理学分型主要有Lauren分型和世界卫生组织（WHO）分型。但仅仅基于形态学的分型方法不足以展示胃癌的分子和基因的异质性，无法为胃癌的临床治疗、评估疗效和预测预后提供更精准的信息。依据分子和基因特点鉴定胃癌的亚型对制定临床治疗方案十分必要。随着基因组技术的发展，癌症基因组图谱（The Caner Genome Atlas, TCGA）和亚洲癌症研究小组（Asian Cancer Research Group, ACRG）通过分析多个平台的数据发布了两个里程碑式的分子分型方法，为我们带来基于分子生物学的精准诊疗思路。

TCGA胃癌分子分型

根据关键DNA缺陷和分子异常，TCGA联盟将胃癌分为四种基因组亚型:染色体不稳定(chromosome instability,CIN)、微卫星不稳定(microsatellite stability, MSI )、基因组稳定( genomicstability,GS)和EB病毒阳性肿瘤( tumors positivefor Epstein-Barr virus,EBV)。

染色体不稳定型（CIN型）

约占50%，该型TP53突变率高，CIN癌症生物学特征的评估表明，71%的GCs发生TP55突变，伴随标志性异倍染色体的出现和RTK-RAS通路的激活。另外还存在JAK2、ERBB2基因扩增，扩增涉及不同的酪氨酸激酶受体或相关通路,如HER2、PIK3CA 和 KRAS/NRAS等。此外，细胞周期调控基因E1（CCNE1）、细胞周期蛋白D1（CCND1）和细胞周期蛋白依赖性激酶 6（CDK6）的频繁扩增也与之紧密联系

该型常发生在胃食管结合部或贲门，Lauren肠型组织学多见。

微卫星不稳定型（MSI型）

常见于弥漫型胃癌。由一种或几种DNA错配修复（MMR）基因突变引起，表现出高度的微卫星不稳定性。MSI型由于缺乏 DNA 错配修复系统表现出 MLH1的沉默，常有HER2和PIK3CA 等的高频突变，同时显示了MHC I类基因(如 B2M 和 HLA-B)的常见改变。这类胃癌通常对免疫检查点抑制剂治疗响应良好，但仅占胃癌病例的一小部分（大约4%-10%）

基因组稳定型（GS型）

约占20%，与组织学弥漫型关系密切，富含有CDH1、ARID1A和RHOA体细胞基因组突变，CDH1基因编码钙黏蛋白家族中的E钙黏蛋白，表现为运动性和粘附分子突变，常见Lauren弥漫型，1/4出现在胃食管交接处或贲门。

EBV感染型

约占9%，特征是EB病毒在癌细胞中的感染，EB病毒阳性现已是公认的胃癌诊断分型的标志物。

该型常表现为DNA启动子超甲基化，PIK3CA、ARID1A、BCOR突变，以及JAK2、ERBB2扩增，和CD274（即PD-L1）、PDCD1LG2（即PD-L2）的超表达。此型常见于男性，普遍见于年轻人，多发生在胃底或胃体。

ACRG 胃癌分子分型

TCGA 是基于欧美人群所得分型，而亚洲人群分子病理分型的临床特征及其临床参数和预后的关系尚不清楚。2015年，亚洲癌症研究组（ACRG）提出了基于基因表达谱和基因突变的胃癌四分子分型，这为胃癌的个性化治疗提供了新的视角。

ACRG确定了四种亚型：MSI、微卫星稳定（microsatellite stability, MSS）/上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition, EMT）、MSS/TP53+ 和 MSS/TP53-。

研究结果表明，MSI亚型与 TCGA 分型一样，均由于 MLH1 的频繁缺失，常有 KRAS、ARID1A 和与 PI3K 途径相关的基因突变。

MSS/EMT 亚型胃癌倾向于组织学弥漫型改变，突变率极低，但在印戒细胞癌中可表现为CDH1缺失。

MSS/TP53+ 亚型频繁表现出 EB 病毒阳性和保留 P53 的活性，常有 ARID1A、KRAS 和 PIK3CA等的高频突变。

MSS/TP53- 亚型与 TCGA 分型中CIN亚型存在重叠，常有MDM2、MYC、ERBB2、EGFR、CCNE1 和 CCND1 复发灶性扩增。此型中TP53 突变率最高，可能与 TP53 功能缺失有关。

4 种亚型中，MSI型、微卫星稳定 p53+型和微卫星稳定 p53-型的 WHO分型大多数都为管状，中、高分化与低分化管状的比例基本相当，但 EMT亚型中多为低分化管状和印戒细胞癌。ACRG分型的优势之一是将分子亚型与临床信息相关联，如预后、复发率和复发模式等。

TCGA 和 ACRG 分型相似且互补。相同点是都提出了MSI亚型，这一亚型的特征为突变率高和预后好。

TCGA分型中的EB病毒相关亚型、基因组稳定亚型和染色体不稳定性亚型分别对应 ACRG 分型中的微卫星稳定 p53+、EMT 和微卫星稳定p53-型。这些分型结果只有部分相似的原因有很多，其中主要的原因是：标本来源差异（ACRG 分型患者来自朝鲜与美国，而 TCGA分型患者则是来自西欧）和技术差异（TCGA 分型 6 个不同技术平台，而 ACRG 分型只有mRNA 表达和靶向基因测序）。

尽管这两种分型都有局限性，但它们为靶向治疗的进一步发展奠定了基础。

胃癌分子分型的临床指导意义

过去数年中，抗HER2 靶向药物 Trastuzumab彻底改变了 HER2 阳性胃癌的治疗结果。然而，HER2 阳性患者仅占所有胃癌患者的10%左右。

继 HER2之后，人们发现MSI亚型胃癌经常表达 PD-L1，相比于单独化疗，联合抗PD-1药物Nivolumab显著且持续地改善了晚期MSI亚型胃癌患者的总生存期。针对 VEGFR2 的Ramucirumab, 已被单独用于二线治疗或与紫杉醇联合使用。PI3K/AKT/mTOR 通路的许多成分可能受到激活突变（PIK3CA）或失活基因事件（PTEN）的影响，尤其是在 EBV 亚型相关的胃癌（几乎80%的病例发生突变）和 MSI 亚型（42% 突变）中，这使得该通路成为诱人的药物抑制靶点。但直接抑制 PI3K 和 AKT 药物的研究尚处于早期临床试验阶段。

结语

虽然TCGA分型和ACRG分型对临床有一定指导意义，且TCGA 分型涉及全球患者群体，普适性也较好，但到目前为止，尚无可以广泛应用于临床的胃癌分子分型方法。

虽如此，分子分型依旧为胃癌的个性化治疗提供了重要的理论基础。我们期待，在不久的将来，胃癌的诊治能够更加个体化和精准化，从而显著提升患者的生存率和生活质量！

来源：基因谷

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