上海
小核仁RNA（snoRNA）长期以来被视为一种“分子工具”，其主要职责是指导核糖体RNA（rRNA）和小核RNA（snRNA）的化学修饰，尤其是在2'-O-甲基化（Nm）和假尿苷化（Ψ）过程中发挥关键作用。然而，随着RNA生物学的不断发展，研究者逐渐发现snoRNA的功能已超越其传统的化学修饰作用。
2024年11月22日，芝加哥大学的何川教授和Tao Pan教授团队在Cell杂志发表了一篇题为snoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification的研究论文。该研究通过全新的技术体系对snoRNA的靶点进行了全面解析，揭示了其在蛋白质分泌过程中的非经典功能。
为了探索snoRNA可能存在的广泛功能，研究团队创新性地开发了一项名为“snoKARR-seq”的技术。与以往的RNA-RNA相互作用研究方法相比，snoKARR-seq克服了传统技术在低丰度RNA（如snoRNA）检测中灵敏度不足的难题。现有方法通常依赖于蛋白质介导或光交联手段，这些方法在检测到低丰度相互作用时常面临信噪比不足的困境。针对此问题，研究团队结合化学标记、交联技术、snoRNA富集策略与高通量测序，开发出一种精准捕获低丰度RNA-RNA相互作用的新工具。这一技术显著提升了检测效率和数据的可靠性，为全面揭示snoRNA的潜在靶点提供了坚实基础。
使用snoKARR-seq技术，研究团队首次在转录组范围内鉴定出超过1000种新的snoRNA-mRNA相互作用。值得注意的是，这些相互作用中有许多并非发生在传统的RNA修饰位点，暗示snoRNA可能具有超越修饰功能的调控作用。
在数百种被鉴定的snoRNA中，SNORA73因为其独特的结构和靶点类型成为研究的焦点。SNORA73属于H/ACA-box类型的snoRNA，其独特之处在于能够靶向编码分泌性和膜蛋白的mRNA。研究发现，SNORA73通过其非经典的RNA结合序列与靶标mRNA形成稳定的二级结构，同时与SRP的关键RNA成分7SL RNA结合，从而组装成“mRNA-snoRNA-7SL RNA”三元复合体。
SRP是细胞内经典的蛋白质转运分子，负责识别新生肽链中的信号肽并将其引导至内质网进行分泌或膜整合。研究表明，SNORA73通过介导mRNA与SRP形成复合体，在蛋白质转运过程中扮演“分子胶水”的角色，从而显著提升靶标mRNA与SRP的结合效率。这一复合体的形成促进了翻译复合物的内质网转运，从而显著提高了分泌性蛋白的转运与释放。
为了验证SNORA73在蛋白质分泌中的作用，研究团队选取了多种SNORA73靶向的分泌性蛋白作为实验模型。通过敲低SNORA73的表达，研究团队观察到其靶向分泌性蛋白的分泌水平显著下降，而非靶向蛋白则未受影响。进一步通过扰动SNORA73与目标mRNA或7SL RNA的结合位点，研究团队确认了RNA-RNA相互作用对蛋白质分泌的必要性。此外，研究发现SNORA73并未改变目标mRNA的丰度或翻译水平，而是通过促进新生肽链的转运增强了蛋白质的分泌。这一发现进一步支持了其作为“分子胶水”在翻译后调控中的关键作用。
在确认SNORA73的功能后，研究团队进一步探索了其工程化潜力。他们通过人工设计将SNORA73靶向被修饰的绿色荧光蛋白（GFP）mRNA，并发现这一修饰显著提高了GFP的分泌效率。这一实验为未来的生物治疗蛋白生产提供了新思路。
snoKARR-seq技术为解析snoRNA生物学功能提供了一种创新手段。未来，这一技术有望被进一步优化，用于检测更多类型的低丰度RNA分子，从而挖掘出更多未知的RNA调控机制。例如，是否还有其他snoRNA在不同细胞类型或生物过程中发挥类似作用？RNA分子是否能够在更多生物学过程中担任“分子胶水”这一角色？这些问题的答案将帮助我们构建更加全面的snoRNA调控网络图谱。
这项研究不仅揭示了SNORA73的独特功能，还为snoRNA生物学提供了新的理论框架。长期以来，snoRNA被认为是高度特化的分子工具，其作用局限于核内特定修饰。然而，SNORA73的研究表明，snoRNA能够在翻译后和细胞器功能调控中扮演关键角色。通过深入挖掘不同snoRNA的功能，我们可能发现更多在调控转录、翻译、甚至细胞代谢方面发挥作用的“非经典”snoRNA。从应用角度来看，snoRNA的工程化潜力值得深入挖掘。通过设计人工snoRNA，我们有望实现特定蛋白质分泌的精准调控。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01269-8
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