Science丨朱晓强等揭示mRNA稳定调控新机制：tRNA的新功能：调控mRNA降解

转运RNA（tRNA） 在蛋白质合成中扮演着重要角色，而美国德州大学西南医学中心的研究人员近日发现，tRNA还具有调控信使RNA（mRNA）在细胞中稳定性的新功能。这项研究，近日发表于Science，题为Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes。研究进一步拓展了我们对细胞如何决定mRNA降解速度的理解。这一机制对于控制基因表达至关重要，未来可能为肥胖症、癌症和其他健康问题提供新的治疗方法。

mRNA在细胞中的稳定性决定了相应蛋白质的合成量，从而影响细胞功能。例如，mRNA疫苗——如用于预防COVID-19的疫苗——在能够长期存在时最为有效，确保细胞持续合成蛋白质并激发强烈的免疫反应。相反，产生DNA编辑蛋白质的mRNA （如修正遗传错误的CRISPR蛋白） 则需要在完成任务后迅速降解，以防止损伤正常DNA。这项研究揭示了tRNA在控制mRNA稳定性中的关键作用，并将mRNA的序列与其降解速度联系起来。

尽管已知CCR4-NOT分子复合物在mRNA降解中起着核心作用，但其如何被招募到特定mRNA上仍未明了。为了解答这一问题，Mendell实验室首先在人体细胞中鉴定了与CCR4-NOT复合物结合的mRNA。研究人员惊讶地发现，这些mRNA富含某些精氨酸密码子。通过冷冻电镜技术 （由Erzberger实验室高级研发科学家Victor Emmanuel Cruz完成） 和tRNA突变试验，研究人员发现当合成蛋白质的核糖体遇到某些特定的精氨酸密码子时，识别这些密码子的tRNA会招募CCR4-NOT复合物，从而启动mRNA降解。研究人员通过突变使mRNA不再编码精氨酸，或使tRNA无法招募CCR4-NOT，结果发现原本应迅速降解的mRNA在细胞中稳定存在的时间延长，且产生更多的蛋白质。研究人员发现，产生线粒体蛋白质的mRNA——线粒体是细胞的能量工厂——富含拥有引发mRNA降解的精氨酸密码子。因此，阻碍识别精氨酸密码子的tRNA招募CCR4-NOT复合物能增加细胞内线粒体的丰度和活性。

由于线粒体mRNA受到该机制的调控，Mendell博士表示，研究人员最终可能能够利用这一机制治疗某些遗传性线粒体疾病以及其他线粒体在其中发挥关键作用的疾病，如肥胖症和癌症。

该研究由Joshua T. Mendell实验室和Jan P. Erzberger实验室合作完成。Joshua T. Mendell实验室的博士后研究员Xiaoqiang Zhu（朱晓强）是该论文的第一作者。本研究还得到了美国德州大学西南医学中心计算生物学家He Zhang博士的支持。Mendell博士是哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心的成员。

http://doi.oeg/10.1126/science.adq8587

制版人：十一

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