Science丨刘辰树/Abby Dernberg揭示监控卵母细胞减数分裂质量的新机制

包括人类在内的绝大多数高等生物通过有性生殖繁衍后代。有性生殖依赖于减数分裂产生基因组减半的配子 （如精子和卵细胞） 。减数分裂是一种特殊的细胞分裂形式，其任务包括让来自父母的同源染色体配对、遗传物质的交换以及染色体的精确分离。这一过程的顺利完成对产生健康的配子至关重要。然而，配对或联会 （同源染色体之间“拉链”般的稳定联接） 失败可能导致染色体异常分离，从而产生非整倍体配子，而这是一类常见出生缺陷 （如唐氏综合征） 的主要原因【1】。

2024年11月21日， 美国加州大学伯克利分校的刘辰树博士 （现为美国理海大学助理教授） 和Abby Dernburg教授在Science杂志发表题为Chemically induced proximity reveals a Piezo-dependent meiotic checkpoint at the oocyte nuclear envelope的研究论文【2】。该工作开创性地以模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）为模型，发现了卵母细胞在减数分裂过程中如何监测并消除联会失败导致缺陷的新机制，揭示了核膜上监测联会失败并触发程序性细胞死亡（凋亡）中的重要作用。这一发现不仅对理解配子发生和生殖健康具有深远意义，还可能为应对生殖障碍和出生缺陷提供新的思路。

在线虫减数分裂过程中，联会失败的卵母细胞会激活一个联会检验点（Synapsis checkpoint） ，通过引细胞凋亡 （Apoptosis） 而清除潜在的有缺陷的卵母细胞。之前的工作表明，这一联会检验点依赖于染色体的配对中心 （Pairing centers, 位于染色体一端并与核膜相互作用，功能类似于其他物种的染色体端粒） ，然而配对中心如何监测染色体是否完成联会、并对联会失败作出响应，仍不清楚【3】。减数分裂前期，激酶PLK-2被招募到配对中心，调控同源染色体配对和联会复合体 （Synaptonemal complex） 的组装；当联会完成后，PLK-2离开配对中心并被招募到联会复合体上【4,5,6】。但当联会失败时，PLK-2会滞留在配对中心上【7,8】。于是，研究人员希望检验定位于配对中心上的PLK-2是否是激活联会检验点的充分条件。研究人员通过改造“吲哚乙酸诱导降解” (Auxin-inducible degradation) 建立了体内的“化学诱导接近” （chemically induced proximity, CIP） 系统，对PLK-2的细胞内定位进行精确操控（图1）。通过人工将PLK-2定位于染色体的配对中心，研究者们发现，在即使未发生联会缺陷的情况下，这也可以激活联会检验点，从而证实了PLK-2是调控这一过程中的关键因子。

图1：基于“吲哚乙酸诱导降解”(Auxin-inducible degradation)而建立的体内“化学诱导接近”系统。

进一步研究揭示，PLK-2对核纤层蛋白Lamin/LMN-1的持续磷酸化在联会检验点的激活中至关重要。PLK-2介导的LMN-1磷酸化会削弱核纤层、使核膜结构更加不稳定并导致其发生形变（图2），从而激活机械敏感的离子通道Piezo1/PEZO-1依赖的卵母细胞凋亡。有意思的是，线虫卵母细胞中Piezo1/PEZO-1除了定位在细胞质膜，在核膜上亦有明显分布。在联会检验点激活期间，Piezo1/PEZO-1在核膜上的分布发生改变，从均匀分布于整个核膜转变为在核膜上的几个焦点处集中出现，暗示核膜上的Piezo1/PEZO-1蛋白在这一质量控制过程中的特异性作用。

图2：利用CIP系统、人工激活联会检验点导致卵母细胞核膜更加不稳定。活细胞成像展示的是被SUN-1::mRuby蛋白标注的卵母细胞核膜。“- Auxin”为对照组，“+ Auxin”为联会检验点激活的状态。时间标签，时：分：秒。

这一发现是机械敏感的离子通道对细胞核内事件做出响应的首次描述。该研究通过一系列关键证据，支持了由核膜动态性介导的、监控染色体联会的卵母细胞质量控制新机制（图3）。此外，该研究还通过巧妙地开发具有广泛应用潜力的CIP系统，实现高精度地操控蛋白质的亚细胞定位，为体内剖析其他细胞生物学过程提供了强大工具。 鉴于类似PLK-2定位与功能的激酶在包括人类的哺乳动物减数分裂中同样存在【9，10】，本研究暗示在人类和其他生物可能存在类似的质量控制系统，并为系统阐明核膜动态变化在卵母细胞质量控制中的功能提供了一个切入点。

综上，该研究通过运用新的技术手段，揭示了减数分裂过程中卵母细胞维持遗传物质稳定性的新机制，增进了我们对有性生殖中配子质量控制的理解，也为应对不孕不育、胚胎发育异常和出生缺陷提供了新的视角。

图3：核膜上一个依赖于Piezo通道的检验点监控卵母细胞质量。同源染色体配对（Pairing）和联会（Synapsis）对其精确分离（Segregation）至关重要。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中，联会失败导致PLK-2激酶招募到核膜（1），磷酸化核纤层蛋白Lamin并致使核膜形变（2），最终导致Piezo介导的细胞凋亡（Apoptosis）（3），从而清除有缺陷的卵母细胞。

刘辰树教授为本文的第一作者和共同通讯作者。

美国理海大学 (Lehigh University) 生物科学系刘辰树课题组通过结合细胞生物学、遗传学、工程学等手段研究减数分裂和卵母细胞发育过程中的质量控制，尤其是细胞核膜动态性的机制和功能。理海大学是一所位于美国东海岸宾夕法尼亚州的私立研究型大学，成立于1865年，邻近费城和纽约，以交叉学科研究和重视学生培养的博士项目著称。目前刘辰树教授的课题组正在招收博士生，欢迎对减数分裂、细胞生物学、机械敏感性离子通道感兴趣或有相关经验的同学联系加入（实验室主页：theliulab.org）。

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原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adm7969

制版人：十一

参考文献

1. C. Charalambous, A. Webster, M. Schuh, Aneuploidy in mammalian oocytes and the impact of maternal ageing.Nature Reviews Molecular Cell Biology24, 27-44 (2023).

2. C. Liu and A. F. Dernburg, Chemically induced proximity reveals a Piezo-dependent meiotic checkpoint at the oocyte nuclear envelope.Science(2024). https://doi.org/10.1126/science.adm7969

3. N. Bhalla, A. F. Dernburg, A Conserved Checkpoint Monitors Meiotic Chromosome Synapsis in Caenorhabditis elegans.Science310, 1683-1686 (2005).

4. Nicola C. Harper et al., Pairing Centers Recruit a Polo-like Kinase to Orchestrate Meiotic Chromosome Dynamics in C. elegans.Developmental Cell21, 934-947 (2011).

5. S. Labella, A. Woglar, V. Jantsch, M. Zetka, Polo Kinases Establish Links between Meiotic Chromosomes and Cytoskeletal Forces Essential for Homolog Pairing.Developmental Cell21, 948-958 (2011).

6. J. N. Brandt, K. A. Hussey, Y. Kim, Spatial and temporal control of targeting Polo-like kinase during meiotic prophase.J Cell Biol219, (2020).

7. T. Bohr, G. Ashley, E. Eggleston, K. Firestone, N. Bhalla, Synaptonemal Complex Components Are Required for Meiotic Checkpoint Function in Caenorhabditis elegans.Genetics204, 987-997 (2016).

8. M. Castellano-Pozo et al., Surveillance of cohesin-supported chromosome structure controls meiotic progression.Nature Communications11, 4345 (2020).

9. A. Viera et al., CDK2 regulates nuclear envelope protein dynamics and telomere attachment in mouse meiotic prophase.Journal of Cell Science128, 88-99 (2015).

10. N. Palmer et al., A novel function for CDK2 activity at meiotic crossover sites.PLOS Biology18, e3000903 (2020).

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