减肥神药翻车了？JACC：司美格鲁肽会导致心脏缩小、质量变轻，心脏结构发生改变！肌肉损失近40%！

近年来，GLP-1受体激动剂（比如大家熟悉的司美格鲁肽）成为了医学界的“晋网红”，迅速吸引了无数目光。这款药物不仅能帮助控制食欲，还能促进胰岛素分泌，提升代谢，就像为身体按下了“加速”按钮。无论是在减重领域表现出色，还是在心血管疾病的预防上发挥作用，司美格鲁肽都展现了它的“全能”本领，堪称现代医学的“超级英雄”。

但“英雄”也有“缺点”——它可能会影响其他关键器官，甚至有可能让人失去一些“肌肉实力”。有研究发现，司美格鲁肽可能导致骨骼肌质量的减少，简而言之，就是可能让肌肉不再那么“结实”，进而影响运动能力和生活质量。

DOI：10.1016/S2213-8587(24)00272-9

那问题来了，司美格鲁肽对心脏这个“硬核肌肉”会有什么影响呢？会不会让心脏也变得“瘦弱”呢？近日，JACC: Basic to Translational Science发布的最新研究提示，司美格鲁肽能够让心脏变得更“轻盈”，减少心脏质量和心肌细胞的大小，但又不影响心脏的“工作效率”。更有趣的是，这种“减负”效果不仅在肥胖小鼠身上明显，在瘦小鼠身上同样奏效，这说明它的“魔力”并不只是帮忙减重，而是直接对心脏下了“修身指令”。可以说，司美格鲁肽对心脏的影响就像是一位过于热心的健身教练，总是想着帮它“瘦身”，无论心脏愿不愿意。

DOI：10.1016/j.jacbts.2024.07.006

研究团队挑选了两类“小鼠演员”来出演这场实验大片：

●“胖鼠代表”：这些小鼠被投喂了高脂高糖饮食，10周内体重迅速飙升18.6 g，妥妥地成了“鼠界胖墩”。这群小鼠成功再现了现实生活中肥胖或超重人群的代谢特征，是司美格鲁肽施展“减脂魔法”的最佳目标。

●“正常鼠对照”：为了弄清楚司美格鲁肽的效果是不是只靠减重达成的，研究团队还安排了一批体重正常的小鼠“参演”。它们的任务是告诉我们，司美格鲁肽到底是在“降重”还是直接为心脏“减负”。

在经过10周的“狂欢大餐”后，肥胖小鼠们被切换到了普通饮食模式，模拟人类减肥时的饮食控制。接着，这些小鼠被随机分成了两组：

●司美格鲁肽组：每天接受120μg/kg的司美格鲁肽治疗，连续21天。

●对照组：啥都不干，做安静的对照。

ⅰ：肥胖小鼠通过高脂高糖饮食喂养10周后，改为普通饮食。小鼠分为两组：一组接受司美格鲁肽治疗，另一组作为对照组。治疗持续21天。

司美格鲁肽的“心脏瘦身术”

在肥胖小鼠中，司美格鲁肽一如既往地展现了它的减肥“魔力”：体重平均减少约30%，脂肪质量更是下降了65%。这和它在人类中的表现如出一辙，不愧是减重界的“头牌选手”。

司美格鲁肽组肥胖小鼠体重平均减少约30%，脂肪减少65％。

但研究团队并不满足于看到小鼠变瘦，他们的好奇心让目光转向了小鼠的心脏，想看看它对这个“硬核肌肉”会有什么作用。令人惊讶的是，司美格鲁肽连心脏也没“放过”。无论是左心室质量、整体心脏重量，还是单个心肌细胞的大小，都显著减少。这表明，司美鲁肽对心脏有一种独立的“瘦身”作用。

ⅵ：司美格鲁肽组小鼠左心室质量显著下降；ⅶ：司美格鲁肽组小鼠心脏总重量显著低于对照组。

ⅷ：通过组织学染色观察左心室心肌切片，发现司美格鲁肽组小鼠心肌细胞面积显著缩小。

ⅸ：司美格鲁肽组小鼠心肌细胞面积显著小于对照组。

虽然心脏质量减轻了，但司美格鲁肽并没有损害小鼠的心脏功能。射血分数和舒张功能指标显示，心脏的“泵血能力”依然在线，说明这种“瘦心脏”似乎是一种健康的适应性反应，而非病理性萎缩。可以理解为司美格鲁肽在“修剪多余”的同时，依然确保核心功能稳如磐石。

ⅳ：两组肥胖小鼠的射血分数，用于评估心脏收缩功能。结果表明，司美格鲁肽治疗组与对照组之间没有显著差异。

ⅴ：两组肥胖小鼠的早期舒张期速度比值（E/E'），结果显示，司美格鲁肽治疗组与对照组之间没有显著差异。

更有趣的是，当研究人员用司美格鲁肽治疗瘦小鼠时发现，尽管瘦小鼠体重几乎没有变化（仅在3周内出现8.2%的肌肉损失），整体心脏重量、左心室质量和心肌细胞的面积同样显著减少。这一结果表明，司美格鲁肽的“心脏瘦身术”并不仅仅依赖于体重减轻。无论小鼠是胖是瘦，司美格鲁肽对心脏的作用都是“有的放矢”。

ⅰ：瘦小鼠在接受司美格鲁肽和安慰剂治疗后，其体重没有显著变化；ⅱ：司美格鲁肽组瘦小鼠的肌肉质量较对照组有所减少。

ⅳ：司美鲁肽组瘦小鼠的左心室质量较对照组显著减少；ⅴ：司美格鲁肽组瘦小鼠的心脏总重量较对照组显著降低。

ⅵ：司美格鲁肽组小鼠的心肌细胞面积显著减少。

为了确保这种“瘦心脏”不是病理性损伤的结果，研究还检测了纤维化和萎缩相关基因的表达，发现这些基因的水平没有任何显著变化。这意味着，司美格鲁肽的作用可能更像是为心脏“脱脂塑形”，而非导致病理性萎缩或损伤。

此外，在体外实验中，研究人员通过人源心肌细胞的培养发现，司美格鲁肽同样显著缩小了心肌细胞的面积，这进一步佐证它对心脏的作用是直接的，而非单纯通过减重或其他代谢途径间接实现。

心脏的救星还是“定时炸弹”

在这项研究的小鼠实验中，研究者发现司美格鲁肽可以使心肌细胞变小，甚至减小心脏质量，这一点在瘦小鼠和肥胖小鼠中都有出现。表面上看，这似乎是药物带来了某种“正向变化”，因为心脏质量减小可能意味着减少了心脏负担，但这里并不简单。

研究人员特别强调，虽然心肌细胞的体积有所减小，但并没有观察到通常与心脏萎缩相关的标志物变化（比如Murf1和Atrogin-1）。这就让人疑惑了：到底是减重带来的好处，还是药物让心脏变得“不健康”？研究人员还无法确认这是否真的是心脏萎缩，或者这种变化可能通过尚未发现的机制发生。

之前的研究发现，GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在长期心脏肥大（例如，由高血压或肥胖引起的心脏肥大）背景下，确实能够减少心脏的过度增大，从而带来保护作用。但是，这项新研究却说了个“大反转”：在没有心脏压力的情况下，司美格鲁肽反而可能会导致心脏质量的减少。这听起来可不像是“救星”，倒像是给心脏“意外减肥”。这对心脏健康的长期影响尚不明了，甚至有可能对心脏造成潜在的不利后果。

综上，减肥药也得“量体裁衣”。这项研究提出了一个非常重要的临床问题：如果小鼠实验结果能“转化”到人类，司美格鲁肽对心脏的影响可不仅仅是“变瘦”那么简单！特别是对于已经有心脏病或者心脏肥大的患者来说，长期使用这款药物可能会引发潜在的风险，甚至影响心脏结构。未来的研究需更加关注司美格鲁肽对心脏的长期影响。毕竟，减肥的同时，也要确保我们的重要“动力源”——心脏不受损伤。

参考资料：

[1]Prado, C. M., Phillips, S. M., Gonzalez, M. C., & Heymsfield, S. B. (2024). Muscle matters: the effects of medically induced weight loss on skeletal muscle.The lancet. Diabetes & endocrinology, 12(11), 785–787. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00272-9

[2]Wilding, J. P. H., Batterham, R. L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L. F., Lingvay, I., McGowan, B. M., Rosenstock, J., Tran, M. T. D., Wadden, T. A., Wharton, S., Yokote, K., Zeuthen, N., Kushner, R. F., & STEP 1 Study Group (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. The New England journal of medicine, 384(11), 989–1002. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183

[3]Matthew D. Martens, Yasser Abuetabh, Mya A. Schmidt, Matthieu C.P. Zolondek, Heidi L. Silver, Jody L. Levasseur, Mourad Ferdaoussi, Jason R.B. Dyck,Semaglutide Reduces Cardiomyocyte Size and Cardiac Mass in Lean and Obese Mice,JACC: Basic to Translational Science,2024. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2024.07.006.

撰文 | 木白

编辑 | 木白

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