新药研发“死亡谷”再埋枯骨

新药研发“死亡谷”又有项目被埋了。

最近一个月，多款靶向治疗阿尔茨海默病的创新药披露最新进展，喜忧参半。

近期披露进展的阿尔茨海默病新药

其中，Simufilam和AL002针对的靶点较为新颖。

细丝蛋白A（FLNA）本是细胞内正常存在的一种支架蛋白，在Aβ蛋白的毒性形式Aβ42影响下可发生错构，从而转变为Aβ蛋白的“帮凶”，导致磷酸化tau蛋白和炎症因子产生，使大脑神经元受损；髓样细胞触发受体（TREM2）是一种跨膜蛋白，参与调控大脑的小胶质细胞的吞噬作用和炎症反应。在病理状态下，TREM2无法与Aβ蛋白结合，导致小胶质细胞无法清除Aβ蛋白，使大脑神经元受损。因而，靶向FLNA和TREM2被认为是治疗阿尔茨海默病的可行策略。

遗憾的是，Simufilam和AL002双双失败，而且结果相当惨烈，无论是主要终点还是次要终点、生物标志物相关终点均未达到。

• III期ReThink-ALZ研究结果显示，相比于安慰剂组，Simufilam组患者的阿尔茨海默病评定量表-认知功能子量表（ADAS-Cog12）评分（+2.8分 vs +3.2分，Δ=-0.39分，P=0.43）和阿尔茨海默病协作研究-日常生活能力量表（ADCS-ADL）评分（-3.3分 vs -3.8分，Δ=0.51分，P=0.40）并未显著改善。

• II期INVOKE-2研究结果显示，相比于安慰剂组，AL002组患者的临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）分数未显著改善。

而Blarcamesine和CT1812针对的靶点已经被研究得较为透彻。

σ1受体（σ1R）是一种位于内质网线粒体相关膜表面的分子伴侣蛋白，参与记忆功能发挥和神经保护等过程；σ2受体（σ2R）是一种内质网驻留膜蛋白，参与Aβ低聚物清除和神经元细胞的凋亡过程；毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）可与神经递质乙酰胆碱结合，帮助机体发挥学习和记忆功能。研究表明，Aβ蛋白会对这些受体介导的生理过程产生负面影响，导致阿尔茨海默病的发生发展，因而靶向激活σ1R、拮抗σ2R和激活mAChR具备治疗阿尔茨海默病的潜力。

作为σ1R/mAChR激动剂的Blarcamesine和作为σ2R拮抗剂的CT1812确实通过了临床研究的考验。

• II/III期AD-004研究结果显示，相比于安慰剂组，Blarcamesine组患者的ADAS-Cog13评分显著改善（Δ=-2.027，P=0.008）。

• II期SHINE研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，CT1812组与安慰剂组患者的ADAS-Cog11评分暂无显著性差异（P=0.30）。不过，在磷酸化tau-217蛋白水平低于中位数（1.0pg/mL）的人群中，相比于安慰剂组，CT1812组患者的ADAS-Cog11评分显著改善（P=0.06）。

基于上述结果，两款药物的下一步开发计划均已明朗——Anavex Life Sciences向欧洲药品监督管理局提交了Blarcamesine用于治疗阿尔茨海默病的上市申请，Cognition Therapeutics将与FDA讨论CT1812的注册性III期临床试验设计方案。

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