挑战与展望：非小细胞肺癌治疗方式与进展

NSCLC治疗手段不断革新，一文为您解读！

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85%[1]。作为医学界的重点研究对象之一，NSCLC的治疗涉及多种手段，从手术到放射治疗，再到化疗、免疫治疗、靶向治疗，随着各种诊疗方法的不断进步，也为NSCLC患者的生存预后提供了更多可能性和机会。本文基于Yaser Alduais等人在Medicine上发表的题为“Non-small cell lung cancer (NSCLC)：A review of risk factors, diagnosis, and treatment”的综述[2]，探讨不同治疗方式的应用场景以及时机，现攫取相关重点内容，以飨读者！

手术

手术是治疗早期NSCLC的主要方式，包括肺叶切除术（肺叶的手术切除）、楔形切除术（将肿瘤手术切除并保留健康肺组织，当无法切除整个肺叶时采用）、肺段切除术（当无法切除完整肺叶时的另一种方法，通常适用于肺组织和淋巴结而不是楔形切除），以及肺切除术（当肿瘤靠近心脏时，切除整个肺）。肺切除术的风险比肺叶切除术更高。尽管如此，许多接受手术治疗的患者可能会发展出远处转移或局部复发，因此他们需要接受辅助治疗，例如放射治疗、化疗和靶向治疗。

放射治疗

放射治疗利用高能光束破坏癌细胞的DNA，从而杀死癌细胞。该疗法可以抑制肿瘤进展或消除人体特定部位的肿瘤，对于手术或化疗不敏感的NSCLC患者，可将放疗作为姑息治疗的一部分以改善其生活质量。对于仅有肺部单个小结节而无任何转移的早期NSCLC患者，立体定向放射治疗是一种有效的治疗方法，其优点包括低成本、高便利性以及高生存率。

化疗

化疗通过抑制肿瘤细胞的生长、分裂和增殖来摧毁癌细胞。对于NSCLC患者来说，化疗是常见的治疗方式之一。虽然化疗能够延长患者的寿命并改善生活质量，但总体生存率仍然较低。

靶向治疗

靶向治疗可减缓癌细胞的生长和扩散，但不会对健康细胞产生不良影响。在NSCLC中，靶向治疗通常是针对一些特定基因突变或蛋白质异常的药物。常见的靶向治疗包括：

• 表皮生长因子受体（EGFR）突变及EGFR抑制剂

在美国，约10%-15%的肺癌患者的EGFR突变检测结果为阳性，而亚洲患者的肿瘤中EGFR突变频率更高（总体达51.4%）[3-4]。许多EGFR抑制剂已经获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于EGFR突变NSCLC患者的治疗，一代、二代EGFR-TKI有埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达可替尼等，三代EGFR-TKI有奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼等六款上市用于EGFR突变NSCLC患者的治疗*。其中奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼等三代EGFR-TKI对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC患者均具有更长的无进展生存期（PFS）。

• 间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变& ROS1融合及ALK抑制剂& ROS1抑制剂

NSCLC患者ALK突变发生率大约为5%[5]，而ROS1融合或突变则更为罕见。目前NMPA获批靶向ALK和ROS1突变的药物包括：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、瑞普替尼、伊鲁阿克和依奉阿克*。

• KRAS G12C突变及KRAS G12C抑制剂

在诊断为晚期NSCLC的患者中，约20%-25%的肺癌患者携带KRAS突变，目前NMPA未获批上市靶向KRAS突变药物*。

• NTRK融合及NTRK抑制剂

NTRK融合突变可以在多种肿瘤中出现，在肺癌患者中则比较罕见。目前NMPA针对NTRK融合实体瘤的国内外获批药物有两款：拉罗替尼、恩曲替尼*，用于治疗携带NTRK基因融合局部晚期或转移性实体瘤患者。

• BRAF V600突变及BRAF V600抑制剂

NSCLC患者中有2%存在BRAF突变，其中BRAF V600突变占一半以上[6]。NMPA已经批准达拉非尼联合曲美替尼治疗具有BRAF V600突变且化疗期间疾病进展的患者*。

• MET 14外显子跳跃突变及MET抑制剂

MET基因异常包括MET 14外显子跳跃突变、基因扩增、基因融合和蛋白过表达。肿瘤的发展、生存、侵袭和转移都受到MET突变的影响，约有3%-4%的NSCLC患者存在MET突变[7]。目前针对MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者，NMPA批准的药物有特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼*。

• RET融合及RET抑制剂

约2%的NSCLC患者存在RET融合突变，目前NMPA批准的药物有普拉替尼和塞普替尼*。

*：截止至2024年6月30日

免疫治疗

免疫检查点是维持自身免疫稳态的免疫调节因子，可调节机体免疫应答[8]。正常情况下，肿瘤细胞使部分免疫检查点失活，造成抗肿瘤免疫反应失调，从而促进肿瘤生长和增殖。而免疫检查点抑制剂（ICIs）可通过抑制免疫检查点介导的免疫耐受，增强免疫细胞活性，激活机体自身的免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用。临床研究表明，针对PD-1、CTLA-4和PD-L1的靶向治疗具有益处。对于NSCLC患者的免疫疗法包括免疫治疗单药、双免疗法或是免疫联合化疗。免疫治疗单药或与化疗结合被广泛用于治疗对靶向治疗耐药的晚期NSCLC患者。

• PD-(L)1抑制剂

PD-1通路可能对免疫系统抑制肿瘤进展的能力至关重要。目前NMPA批准治疗NSCLC的PD-1抑制剂有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、西米普利单抗等；PD-L1抑制剂有度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等。

• CTLA-4抑制剂

相较于PD-1/PD-L1抑制剂单药在肿瘤治疗领域的广泛应用，CTLA-4抑制剂在双免疫疗法中的应用丰富了肿瘤免疫治疗方式，其中以PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法最为常见。目前伊匹木单抗已经获批上市与纳武利尤单抗联合用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。

· 小结 ·

随着现代医学诊疗手段的不断进步，不同诊疗方法之间的联合应用为NSCLC的治疗带来了创新，但NSCLC患者的生存现状仍存在许多未被满足的治疗需求。对于个性化治疗，识别准确的NSCLC亚型分类至关重要，相信未来会出现更多精准有效的治疗方案，共同面对肺癌治疗领域存在的诸多挑战。

参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49. doi: 10.3322/caac.21660.

[2]Alduais Y, Zhang H, Fan F, et al. Non-small cell lung cancer (NSCLC): A review of risk factors, diagnosis, and treatment. Medicine (Baltimore). 2023 Feb 22;102(8):e32899. doi: 10.1097/MD.0000000000032899.

[3]Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9:154–62. doi: 10.1097/JTO.0000000000000033.

[4]Kawaguchi T, Koh Y, Ando M, et al. Prospective analysis of oncogenic driver mutations and environmental factors: Japan molecular epidemiology for lung cancer study. J Clin Oncol. 2016;34:2247–57. doi: 10.1200/JCO.2015.64.2322.

[5]Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693–703. doi: 10.1056/NEJMoa1006448

[6]Kinno T, Tsuta K, Shiraishi K, et al. Clinicopathological features of nonsmall cell lung carcinomas with BRAF mutations. Ann Oncol. 2014;25:138–42. doi: 10.1093/annonc/mdt495

[7]Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET Exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and c-Met overexpression. J Clin Oncol. 2016;34:721–30. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4600

[8]Ephraim R, Fraser S, Nurgali K, et al. Checkpoint Markers and Tumor Microenvironment: What Do We Know?［J］. Cancers (Basel), 2022, 14: 3788. doi: 10.3390/cancers14153788

审批编号：CN-147625 过期日期：2025-2-19

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