【Nature子刊】肿瘤边界的免疫学：中山大学张荣欣团队解析结直肠癌治疗的新机制

【导读】错配修复（MMR）缺陷（dMMR）而非MMR缺陷（pMMR）的结直肠癌（CRC）患者，往往能从免疫检查点阻断（ICB）疗法中获益。为了剖析这些不同治疗反应背后的肿瘤微环境（TME），团队整合了空间增强分辨率omics-测序（Stereo-seq）、单细胞RNA测序和多路复用成像分析，绘制了未经治疗和接受过ICB治疗的CRC患者肿瘤的高清空间图。

2024年11月26日，中山大学肿瘤防治中心结直肠科张荣欣教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients”的研究论文。研究结果表明，肿瘤-基质边界的空间组织和免疫状态是dMMR和pMMR CRC的一个显著特征，与ICB反应有关。这项研究指出了肿瘤的分子和细胞空间结构在ICB反应中的重要性，提出了重新规划肿瘤-基质边界，以提高大多数CRCs免疫疗法敏感性的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54710-3

关于结直肠癌

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免疫检查点阻断（ICB）疗法重新定义了结直肠癌（CRC）患者的治疗。一般来说，DNA错配修复（MMR）缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-hi）的结直肠癌患者突变负荷较高，往往对ICB疗法敏感，而MMR强化（pMMR）的患者突变负荷通常较低，大多无应答。团队最近报告了在dMMR队列中，抗程序死亡1（PD1）单克隆抗体（mAb，sintilimab）的总体反应率为93.75%（15/16）（12例为完全反应），这有可能使这些患者免于根治性手术。

在这项研究中，团队通过分析25例CRC患者的肿瘤标本，其中包括未经治疗的dMMR、pMMR和抗PD1治疗的dMMR患者，应答者（完全应答 (CR)/PR）和非应答者（疾病稳定，SD），生成了CRC空间转录组图谱，并发现了一个300微米（μm）的边界区域，该区域调控免疫细胞流入肿瘤中心区域（>150μm）。在这种肿瘤-基质边界的微观结构中，肿瘤细胞、成纤维细胞、巨噬细胞/树突状细胞（DC）和T细胞亚群之间的相互作用，与dMMR和pMMR CRCs患者不同的免疫状态有关，这可能与他们不同的ICB反应有关。

CXCL14CAFs可能有助于ICB非应答者TME中的有序基质结构和T细胞排异

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CXCL14CAF可能通过重塑细胞外基质的组织和结构来促进结构屏障的形成，从而导致ICB非应答者的T细胞专属TME。通过使用有转录组学和临床数据的独立ICB治疗的CRC患者队列（GSE205506），团队进一步观察到，与应答者相比，ICB非应答者的CAF中CXCL14表达量和ECM组织特征得分显著更高。在肾细胞癌（RCC，SCP1288）和黑色素瘤（GSE115978）患者的ICB非应答者中，也发现了一致的较高CXCL14表达。这些结果表明，CXCL14在ICB耐药性中发挥了重要作用，支持靶向CXCL14CAFs以破坏肿瘤-基质边界的结构屏障，可能会提高ICB对大多数pMMR CRCs的疗效。

CXCL14CAFs可能是导致ICB无应答者TME中基质结构紊乱和T细胞被排斥的原因。

肿瘤细胞可能通过IHH/PTCH1轴促进CXCL14CAFs，从而制约ICB对pMMR CRC患者的疗效

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与dMMR CRC细胞系（包括HCT116、HCT8和HCT1549）相比，团队观察到pMMR CRC细胞系HT29和SW620中IHH的表达更高。用IHH重组蛋白（Glpbio，5μg/mL）处理CXCL14CAFs，会导致MMP11释放量显著增加。此外，将CXCL14CAFs暴露于pMMR CRC HT29细胞的条件培养基（CM），也会导致类似的MMP11上调。重要的是，这种上调可被IHH inbitior Vismodegib（Selleckchem，25µM）抑制。这些结果表明，pMMR肿瘤细胞与CAF_CXCL14之间可能通过IHH_PTCH1轴相互作用。

肿瘤细胞通过IHH/PTCH1轴促进CXCL14CAFs，制约了ICB对pMMR CRC患者的疗效。

总结

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1. 细胞-细胞相互作用：细胞-细胞相互作用在形成协调的多细胞肿瘤-基质边界（0±150µm）中起作用，这可能有助于ICB反应。

2. LAMP3DCs和CXCL13T细胞的作用：LAMP3DCs和CXCL13T细胞的空间分布和调控格局在形成ICB反应者的肿瘤-基质边界方面，具有重要作用。

3. 肿瘤细胞与CXCL14CAF的相互作用：这种相互作用可能导致免疫排斥和对ICB不敏感的TME的形成。

4. TME空间结构的重要性：研究强调了TME空间结构，特别是肿瘤-基质边界对ICB疗效的影响，并指出在pMMR CRCs中通过靶向CXCL14CAFs，来敏化ICB反应的潜力。

5. 免疫细胞的空间分布：免疫细胞的空间分布（而非丰度）可区分对ICB敏感和不敏感的CRC患者的TME。

6. 肿瘤-基质边界的免疫状态：肿瘤-基质边界的独特免疫状态与ICB治疗的临床结果有关。

7. CXCL13对TLS形成的重要性：CXCL13对肿瘤特异性淋巴结构（TLS）的形成至关重要，与多种癌症的ICB治疗效果相关。

8. pMMR CRC对ICB不敏感的机制：由ECM组织失调引起的结构屏障，导致了免疫流入的中断和免疫排斥TME的形成，这可能是pMMR CRC中ICB低反应的原因。

9. 靶向治疗的潜力：研究提供了靶向治疗ICB不敏感的TME形成背后的肿瘤-基质边界的丰富数据集。

10. 未来研究方向：需要在临床前和临床试验中开展更多工作，以评估通过重塑ICB无应答者的TME空间结构，来增敏ICB治疗的潜力。

参考资料：

1.Arora, S. et al. Existing and emerging biomarkers for immune checkpoint immunotherapy in solid tumors. Adv. Ther. 36, 2638–2678 (2019).

2.André, T. et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 383, 2207–2218 (2020).

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