运用共生原理 改造细胞功能

科技日报记者 沈唯

生物技术是新一轮科技革命和产业变革的引擎。在众多生物技术中，底层共性生物技术是推动整个领域快速发展的关键力量。底层共性技术取得突破，往往能够引发领域研究范式的革新。然而，纵观底层共性生物技术的发展进程，从DNA重组技术，到基因组学技术，再到基因编辑技术等，我国在底层共性生物技术上取得的原创性突破较少。

“内共生现象，为发展新型底层共性生物技术提供了一条新路径。”日前，在香山科学会议第761次学术讨论会上，中国科学院水生生物研究所所长、研究员缪炜表示，加快学习和研究内共生基本原理，有望使我国率先构建一种新的用于细胞赋能的底层共性生物技术。

图为显微镜下的蓝藻。蓝藻被认为是优良的候选光合和固氮功能穿梭体。视觉中国供图

构建细胞功能编辑技术

共生现象是自然界中普遍存在的一种现象，包括内共生和外共生。其中，内共生通常是指一种生物生活在另一种生物体内或细胞内，并赋予其独特功能的现象。

中国科学院院士、北京大学生命科学学院教授赵进东介绍，世界上最早研究内共生起源的学者是康斯坦丁·谢尔盖耶维奇·梅里日可夫斯基。这位科学家提出，植物中的叶绿体起源于蓝藻。

琳·马古利斯是内共生研究领域的另一位具有代表性的生物学家。她提出，蓝藻被真核细胞吞噬后，经过共生能变成叶绿体。这是解释线粒体、叶绿体等细胞器起源的一种学说，被称为内共生学说。

内共生驱动了复杂生命形式的出现和生物多样性的形成，没有内共生，就没有动物、植物和人等高等生物。目前，内共生仍然在自然界中广泛存在、持续发生，它能够跨越物种边界，赋予宿主新的复杂功能。

基于内共生原理，科学家提出了构建细胞功能编辑这一细胞赋能技术的可能性。该技术通过将供体细胞或细胞器设计改造为功能穿梭体，对受体细胞进行专一性和稳定性赋能。

缪炜介绍，细胞功能复杂度越高，通过基因编辑技术改造相应功能的难度就越大，技术可达性也就越弱。而与基因编辑技术相比，细胞功能编辑技术有望实现更复杂功能的改造。

具体而言，基因编辑仅能对个别基因进行突变、敲除、缺失等改造，细胞功能编辑可以对大量基因进行整体细胞导入；基因编辑仅能改变少数基因决定的简单功能，细胞功能编辑可以使细胞获得更复杂的生物功能；基因编辑仅能改造单一物种内部的基因或整合转入其他物种少数基因，细胞功能编辑能够跨越物种，整合多物种细胞的复杂功能。

中国科学院水生生物研究所研究员张承才介绍，尽管大量内共生现象已经被科学家发现，但其具体的形成机制和基本原理，仍有很大探索空间。

“基于内共生原理建立细胞功能编辑技术，需要我们从头建立其技术方法和理论体系。”缪炜说。

选择合适的供体和受体

作为供体的功能穿梭体是构建细胞功能编辑技术的关键要素。缪炜介绍，功能穿梭体是指通过遗传改造和理性设计的具有独特功能的细胞或细胞器。通用型功能穿梭体能够快速且特异性进入受体，并能克服受体排斥，稳定维持与受体细胞的交流协调。

光合作用和固氮作用是两种典型的复杂功能，利用基因编辑手段通常难以构建光合系统和固氮系统。而细胞功能编辑技术，或能使原本不具有这些功能的细胞获得这两大复杂功能。

蓝藻被认为是优良的候选光合和固氮功能穿梭体。它与各类单细胞原生生物、植物存在广泛的细胞或个体内共生，且科学家能够对各类光合和固氮蓝藻进行基因编辑。一些初步研究结果也显示，宿主对蓝藻的排异反应小。此外，真核藻类及其叶绿体也是优良的候选光合功能穿梭体，现有与其相关的细胞理性设计和改造技术均较为成熟。

“实现基于内共生原理的细胞功能编辑，关键还在于突破进化限制，建立人工共生体。”缪炜说。

近年来，科研人员以藻、菌及叶绿体为供体，原生生物和动物细胞为受体，开展了天然供体导入受体的初步实践。中国科学院水生生物研究所研究员黄开耀介绍，该所科研人员采取抗性和营养互补策略，获得了体外维持20天的鱼—藻共生体和维持5天的哺乳动物细胞—叶绿体共生体。但由于缺少供体与受体间的物质和信息交流，也无法实现协同分裂，因此目前尚未获得可稳定维持的人工共生体。

缪炜进一步提出，建立人工共生体还需要选择合适的受体进行研究。这些受体应当具备遗传操作的可行性，且能够与供体实现协同偶联设计。理想的受体应该能代表不同生物类群，同时要具有一定的潜在应用价值。因此，四膜虫等单细胞真核生物、鱼类等脊椎动物，以及水稻等重要农业植物，都是较为合适的受体。突破供体在这些受体中的抗消化或排异问题以及协同分裂问题，有望实现人工共生体的构建。

未来应用前景十分广阔

谈及细胞功能编辑技术未来的应用前景，与会专家普遍认为，其在农业生产、疾病治疗、生态修复等方面均有较大应用潜力。

比如在改造作物农业生产功能方面，细胞功能编辑技术能够让作物获得共生固氮能力。中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员王二涛在会上介绍，根瘤菌与豆科植物的内共生是植物共生固氮的主要类型之一。不久前，国外学者在藻类中发现了固氮质体。这说明固氮不仅在原核生物中存在，真核生物也可以通过内共生的方式获得固氮能力。

运用细胞功能编辑技术，未来水稻、玉米、小麦等非豆科植物或也能实现共生固氮，在保证作物产量的同时可减少氮肥施用。

此外，细胞功能编辑技术还能在基础研究中发挥作用，为进化生物学、系统生物学、合成生物学等领域的研究提供新工具等。

“我们希望在未来，细胞功能编辑技术能作为一项新型底层共性生物技术，与基因编辑技术等相互补充，得到广泛应用。”缪炜总结说。