2024年11月 | 15款创新药进入III期，7款来自中国药企

根据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台，11月共15款创新药进入III期阶段，其中7款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏GLP-1R、ER、BTK等成熟靶点，也包括HER3、STEAP1和AP4M1这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中5款重点产品加以介绍。

药物：SHR-A2009

靶点：HER3

适应症：非小细胞肺癌

SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的一款HER3 ADC药物，由全人源HER3 IgG1单克隆抗体、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的linker和拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2组成，平均药物抗体偶联比（DAR）为4。

今年9月，恒瑞医药在ESMO 2024大会上公布了SHR-A2009治疗接受过中位2（1-7）线治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究数据。结果显示，中位随访8.6个月时，接受9.0mg/kg SHR-A2009治疗的52例患者的客观缓解率（ORR）为46.9%（23/49），疾病控制率（DCR）达到93.9%，PFS为9.6个月。

目前，全球尚无HER3 ADC药物获批上市，不过已有一款HER3 ADC在美国提交上市申请，即第一三共与默沙东合作开发的HER3-DXd（patritumab deruxtecan）。SHR-A2009是目前唯一一款开发进度仅次于HER3-DXd的HER3 ADC药物。此外，百利天恒开发了一款HER3/EGFR双抗ADC药物伦康依隆妥单抗，该产品目前处于III期阶段。

药物：Amezalpat

靶点：PPARα

适应症：肝细胞癌

过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）并非新兴靶点，距离第一款PPARα靶向药物（氯贝丁酯）上市已经过去57年。但在此前的研究中，PPARα基本是作为糖尿病或血脂异常领域药物研发的热门靶点，将其作为抗肿瘤药物靶点的研究较少。

有研究表明，调节脂质代谢过程的PPAR基因在肿瘤细胞中的表达明显上调[1]，而敲除了PPAR基因的荷瘤小鼠的肿瘤确实被抑制生长[2]。Tempest Therapeutics的研发团队在临床前研究中进行了验证，发现Amezalpat（TPST-1120）作为PPARα拮抗剂可以抑制多种肿瘤的生长，其机制在于通过拮抗PPARα受体，调控脂质代谢过程，进而抑制肿瘤细胞和抑制性免疫细胞的生长[3]。

Amezalpat的作用机制[3]

在此之后，Tempest Therapeutics便启动了I/II期Morpheus-Liver研究进一步验证Amezalpat的成药性可能。截至2023年4月20日，该研究数据显示，相比于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的经确认客观缓解率（cORR）更高（30.0% vs 13.3%），无进展生存期（PFS）更长（7.00 vs 4.27个月，HR=0.7，数据尚未成熟），总生存期（OS）也更长（未达到 vs 15.1个月，HR=0.59，数据尚未成熟）。携带β-连环蛋白突变的患者获益更加明显，cORR达到43%，疾病控制率（DCR）达到100%。截至2024年2月14日，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的OS延长效果更加明确（21.0 vs 15.0个月，HR=0.65）。

基于这些积极数据，Tempest Therapeutics在今年11月启动了Amezalpat联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌患者的关键III期研究。

药物：Xaluritamig

靶点：CD3/STEAP1

适应症：去势抵抗前列腺癌

Xaluritamig（AMG 509）是安进基于Xencor的XmAb 2+1 T细胞衔接器技术平台开发的一款靶向前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）和CD3的人源化双抗，其抗体结构包含两个相同的人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个抗CD3 scFv结构域，其中抗CD3 scFv结构域与一端的STEAP1 Fab结构域偶联，以及一个经过工程改造以去除效应功能且延长血清半衰期的Fc结构域。

Xaluritamig抗体结构简图（来源：Cancer Discovery）

Xaluritamig作用机制

（来源：安进ESMO 2023年会PPT）

2019年10月，百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作关系，获得安进的成熟肿瘤学产品Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和Blincyto（贝林妥欧单抗）在中国的开发和商业化权利。此外，百济神州还将与安进在全球范围内针对实体瘤以及血液瘤共同开发后者的20款在研肿瘤管线药物，其中就包括Xaluritamig（见： ）。

安进在今年的ESMO 2024年会上公布了Xaluritamig治疗经治去势抵抗前列腺癌的I期研究数据。结果显示，0.75mg（每周1次）、1.5mg（每周1次）、1.5mg（每2周1次）组患者的确认完全缓解率分别为0、0和5.3%（1/19），确认部分缓解率分别为8.0%（2/25）、15%（3/20）和21.1%（4/19）。

药物：VCT220

靶点：GLP-1R

适应症：肥胖

VCT220是闻泰医药自主研发的GLP-1R激动剂。与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，VCT220片具有降糖和减重效果平稳、方便服用、不受进食影响等优点。闻泰医药拟开发VCT220用于治疗2型糖尿病、肥胖或超重、非酒精性脂肪肝炎等疾病。目前，VCT220片尚未有临床数据披露。

据医药魔方Nextpharma数据库统计，国内已有14款国产小分子GLP-1R激动剂进入临床阶段开发，其中6款处于II期阶段，2款（HRS-7535和VCT220）处于III期阶段。

注：表格中登记的VCT220的全球最高研发阶段开始日期为2024-10-08是获批伦理日期。

HRS-7535已有临床数据披露。I期研究结果显示，在单次剂量递增（SAD）部分和多次剂量递增（MAD）部分，HRS-7535的半衰期分别为5.28-9.08h和6.48-8.42h。在MAD部分，受试者接受29天120mg HRS-7535治疗后，体重较基线平均减轻4.38kg（-6.63%），安慰剂组这一数字为0.8kg（-1.18%）。

药物：Tirabrutinib

靶点：BTK

适应症：天疱疮

Tirabrutinib（ONO-4059）是Ono Pharmaceutical（小野制药）开发的一款BTK抑制剂，已于2020年凭借两项早期研究的数据在日本获批用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。在BTK抑制剂显露出对自免疾病的治疗潜力后，Ono Pharmaceutical也发现Tirabrutinib对难治性天疱疮有不错的治疗效果。在II期研究中，天疱疮患者接受Tirabrutinib（80mg，每日1次）治疗24周后，完全缓解率为18.8%（3/16），治疗第52周这一数字提高至50%（8/16）[4]。

天疱疮仍然是一种未被攻克的罕见自免疾病，其首选治疗药物为糖皮质激素，严重者需接受糖皮质激素联用利妥昔单抗治疗。II期研究显示，接受利妥昔单抗单药治疗的难治性天疱疮患者，完全缓解率为55%（11/20）[5]。III期研究显示，接受利妥昔单抗联合泼尼松治疗的初诊天疱疮患者，完全缓解率为89%（41/46）[6]。

到目前为止，在天疱疮上显示出治疗潜力的药物并不多，艾加莫德α PH20 SC（Argenx/再鼎医药）[7]和Rilzabrutinib（赛诺菲）[8]均已在III期研究中败阵。

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[1] Genetic alterations in fatty acid transport and metabolism genes are associated with metastatic progression and poor prognosis of human cancers. Sci Rep. 2016. 6:18669.

[2] β-catenin-activated hepatocellular carcinomas are addicted to fatty acids. Gut. 2018. 0:1-3.

[3] Antagonism of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha (PPARα) by TPST-1120 Suppresses Tumor Growth and Stimulates Anti-Tumor Immunity. 2018. SITC 2018.

[4] A multicenter, open-label, uncontrolled, single-arm phase 2 study of tirabrutinib, an oral Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in pemphigus. Journal of Dermatological Science. 2021. 103(3):135-142.

[5] Rituximab therapy for intractable pemphigus: A multicenter, open-label, single-arm, prospective study of 20 Japanese patients. Journal of Dermatology. 2023. 50(2):175-182.

[6] First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017. 389(10083):2031-2040.

[7] argenx Reports Topline Results from ADDRESS Study of Efgartigimod SC in Pemphigus. globenewswire.

[8] Efficacy and Safety of Rilzabrutinib in Pemphigus: PEGASUS Phase 3 Randomized Study. Journal of Investigative Dermatology. 2024. 144(8):1762-1771.

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