地塞米松|抗炎激素的前沿解读与应用

碳氢数科的分子速递旨在为您解读当前热门、经典的小分子，全面介绍它们的分子结构、性质以及合成信息。通过分子速递专栏，您可以快速了解行业的前沿动态，更敏锐地把握行业动向。本周解读：地塞米松

地塞米松简介：

地塞米松（Dexamethasone，简称DXMS）是一种肾上腺皮质激素药，主要用于抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗中毒和抗休克等。于1957年首次合成，并列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一。

地塞米松，作为一种人工合成的、皮质类固醇，如同神奇的万金油，可用于改善多种症状。常用的片剂，是地塞米松醋酸酯，为白色或类白色结晶性粉末；而地塞米松磷酸钠盐则易溶于水，作为针剂使用。

分子信息：

图片来源：摩熵化学（MolAid）

结构信息：

分子解读：

地塞米松作为一种久负盛名的皮质类固醇药物（corticosteroids），用于治疗多种疾病，在临床上已有六十余年的使用历史。其常被用于湿疹、神经性皮炎及其他过敏性皮肤病，以及风湿性关节炎的治疗。

所谓皮质类固醇是由肾上腺皮质制造和分泌的类固醇激素，主要分为两类：糖皮质激素和盐皮质激素，它们药理作用复杂，涉及广泛的生理活动，例如压力反应、免疫反应、发炎、糖类代谢作用、蛋白质分解代谢等。其中最广为人知的就是普遍存在于人体中的天然皮质类固醇——可的松（cortisone），而地塞米松则并非天然存在的皮质类固醇，它最初由默克公司于1957年合成，是目前临床上使用过的最强的糖皮质激素之一。

代表性的糖皮质激素

地塞米松的通用性促使世界卫生组织将其列入基本药物标准清单，现已发现地塞米松对风湿性疾病、多种皮肤疾病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、臀部病、脑肿胀以及结核病 （与抗生素合并使用）均有疗效。但是地塞米松有许多副作用，包括引起痤疮、眩晕等。

作用机制及临床应用：

地塞米松又名氟美松、氟甲强的松龙、德沙美松，是糖皮质类激素。其衍生物有氢化可地松、泼尼松等，其药理作用主要是抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿，临床使用较广泛。极易自消化道吸收，其血浆t1/2为190分钟，组织t1/2为3日，肌注地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯后分别于1小时和8小时达血药浓度峰值。

地塞米松ADMET信息，图片来源：摩熵化学（MolAid）

该品血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物为低，该品0.75mg的抗炎活性相当于5mg泼尼松龙。肾上腺皮质激素类药，抗炎、抗过敏和抗毒作用较泼尼松更强，水钠潴留和促进排钾作用很轻，可肌注或静滴对垂体-肾上腺抑制作用较强。

地塞米松ADMET信息，图片来源：摩熵化学（MolAid）

地塞米松的多种医学用途促使研究人员将其用于COVID-19患者，这或许并不令人惊讶。

2020年6月16日，牛津大学宣布，他们一项随机、双盲的临床试验RECOVERY表明，每天使用6mg地塞米松（十倍子，1） 可以将新冠肺炎患者的死亡率降低三分之一，似乎比吉利德瑞德西韦（维克吕里，2）的治疗效果更好。这样的金标准，无疑更增加了结果的可信度。

反应信息：

图片来源：摩熵化学（MolAid）

图片来源：摩熵化学（MolAid）

合成信息：

地塞米松作为最受欢迎的口服生物可利用的糖皮质激素之一，虽然具有广泛且效果明显的临床用途，但还是存在一定的副作用。为此，人们通过在甾环上引入调控基团已经获得了兼具强活性和低副作用的药物。市售的地塞米松一般为醋酸地塞米松，即末端支链与醋酸形成醋酸酯。

醋酸地塞米松的合成可以通过醋酸甲基氢化泼尼松（16β-methylprednisolone acetate）为起始原料，首先C－11处的羟基脱水形成双键，与次溴酸加成后在碱的作用下发生分子内SN2反应得到环氧化合物，经HF开环即可得到C-9位氟化产物。事实上，C－9位的修饰对于提高糖皮质激素类药物的药效具有重要作用，目前强效糖皮质激素几乎都含有C－9氟代结构。

醋酸地塞米松的合成

默克公司最初合成地塞米松当年被认为是类固醇化学的一个重大成就，而在今天看来，地塞米松的合成显得平淡无奇。

以下是地塞米松的最新合成方式之一[1]：

11a-羟基-16-环氧孕酮（环氧化物 10） 在单纯棒状杆菌的酶提取物作用下1,2-脱氢，得到醌形式的二烯11。由10→11的高效微生物生物转化过程是很难通过化学方法一步完成的。在铬的催化作用下，环氧化物被还原成三烯 12，再经甲磺酰化并同时消除后，得到四烯13。四烯13发生溴化反应生成溴化物14，该反应具有化学选择性，因为其他三个烯烃实际上为烯酮，因此未发生溴化反应。溴化物14在碱性条件下会使溴醇缩合，得到环氧化物15。化合物15与铜酸甲酯经共轭加成反应生成烯醇盐中间体，并在合适位点被氧气氧化后生成甲基化合物16。在中间体16上的环氧键被HF打开生成氟化物17。氟化物17上的甲酮部分被碘化，随后转化为醋酸酯 18，最终水解产生地塞米松[1]。

小结：

简而言之，地塞米松作为一种药物已经有了丰富多彩的“职业生涯”：最初作为抗炎药被发现，现已成为两种口服生物可利用皮质类固醇药物之一；作为麻醉剂和抗过敏药，用来缓解治疗化疗引起的恶心；也用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。其也是降低新冠肺炎患者病死率的有效药物，继续挽救着人类的生命，履行着它的使命。

参考文献

[1]. Chemical Pathways of Corticosteroids, Industrial Synthesis from Sapogenins,2017:1645:15-27.

来源：碳氢数科

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