2024 ESMO ASIA | RATIONALE-304长期随访结果及替雷利珠单抗长治疗人群分析

前 言

在刚刚开幕的2024年ESMO ASIA（2024年12月6日-8日，新加坡）会议上，众多研究成果汇聚于此，为领域内专家学者们带来了一场学术的盛宴。其中替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的III期随机对照研究RATIONALE-304长随访结果及长治疗人群分析吸引了众多目光。研究数据进一步证实了替雷利珠单抗在治疗晚期NSCLC患者中的持续疗效和显著获益1，更为PD-1/L1单抗治疗肺癌患者的长生存获益带来了希望。

研究介绍

RATIONALE-304研究是一项III期、多中心、随机对照研究，旨在评估替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞对比铂类+培美曲塞一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性（图1）。其主要研究终点无进展生存期（PFS）在中期分析时已达到，进一步随访数据更新及最终分析也显示出替雷利珠单抗治疗组的生存获益2-4。本次公布了截至2023年4月26日的长期随访结果（中位随访时间为49.4个月）。

图1：RATIONALE-304研究设计

ITT人群长期随访结果：

替雷利珠单抗治疗为患者带来长期生存获益

截至2023年4月26日，试验组和对照组患者接受后续系统治疗的比例分别为57.4%（128/223）和73.9%（82/111），进展后接受免疫治疗的比例分别为12.6%（28/223）和52.3%（58/111），其中化疗组72.4%（42/58）的患者接受了本研究中cross-over的替雷利珠单抗治疗。经过近4年的随访：

• 替雷利珠单抗联合化疗组的4年总生存率（OS）达到32.8%，化疗组及通过敏感性分析校正后的化疗组4年OS率分别为29.7%和22.9%（图2A）；

• 替雷利珠单抗联合化疗组vs化疗组显示持续显著的PFS获益，3年PFS率分别为19.4% vs 2.5%（HR: 0.61, 0.46-0.82）（图2B）；

• 试验组的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）均显著优于对照组，ORR为57.8% vs 36.9%；CR为6.3% vs 1.8%，与之前的报告一致；

• 替雷利珠单抗联合化疗的耐受性良好，在延长随访期间未发现新的安全信号。

替雷利珠单抗长治疗（≥35周期）人群结果

在试验组中，共有38例（17.0%）患者接受了≥35周期的替雷利珠单抗长治疗（Long-term exposure, LTE），且患者基线与ITT人群相似，LTE患者中位治疗周期为52.5（范围：36-77）。结果显示，完成替雷利珠单抗LTE患者的4年OS率为89.3%；ORR为100%（CR, n=10; PR, n=28），DoR未达到（图3），并且免疫疫介导的不良反应谱（imAE）与ITT人群相似。

图3：接受替雷利珠单抗长治疗（LTE）人群的游泳图和OS

进一步分析结果显示，与未完成长治疗的患者（non-LTE）相比，LTE人群基线具有更高的PD-L1表达水平，以及更高的T细胞炎症相关信号的表达和TMB水平（图4）。此外，相对于non-LTE人群，在LTE人群中发现了LRP1B和PTPRD基因突变的富集（LRP1B：61.9% vs 14.0%，矫正的P值＜0.05；PTPRD：38.1% vs 5.4%，矫正的P值＜0.05）。

图4：接受替雷利珠单抗长治疗（LTE）人群的分子特征分析

研究者寄语

替雷利珠单抗是一款创新型PD-1抑制剂，在肺癌领域已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性NSCLC的一线和后线治疗（基于RATIONALE-304，307和303研究），可切除的II期或IIIA期NSCLC的新辅助+术后辅助治疗（基于RATIONALE-315研究），广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗（基于RATIONALE-312研究），同时已在美国和欧洲等多地获批上市，并在欧洲获得用于NSCLC的一线和后线治疗的适应症，充分展示出替雷利珠单抗治疗肺癌的全面获益。

本次公布的RATIONALE-304长期随访结果中，接受一线替雷利珠单抗联合化疗治疗患者的4年OS率达到32.8%，有三分之一患者的生存可达4年甚至更长时间，为PD-1/L1抑制剂在NSCLC治疗中的长生存获益注入了新的希望。本次更新同时显示，在将近4年的长期随访中，PFS获益持续且显著：3年PFS率19.4% vs 2.5%（HR: 0.61, 0.46-0.82），满足了NSCLC一线患者对无进展的治疗期望。38例接受≥35周期替雷利珠单抗治疗的患者4年OS率达到89.3%，提示长期免疫治疗可能为患者带来生存获益的提升。RATIONALE-304研究“治疗直至疾病进展”的时长设计也许能为临床实践中备受关注的免疫治疗最佳时长提供一定的线索。免疫联合化疗已经成为NSCLC的治疗基石，如何最大限度提升患者从免疫治疗中的长生存获益需要我们持续的思考和探索，期待未来能够涌现更多有力的科学证据，为临床实践提供更加精准和个性化的指导。

研究者简介

陆舜 教授

• 主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴

• 上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤学科带头人，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

• 中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长

• DIA中国区顾问委员会主席

• 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

• 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员

• 上海市医师协会肿瘤科分会会长，肿瘤内科专科规培组长

• 美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表

• 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology 副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist 杂志编委

• 日本肿瘤内科学会 国际事务部 委员

• 上海市抗癌协会常务理事

• 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

参考文献：

1.Ma ZY, et al. 2024 ESMO ASIA. 632P.

2. Lu S, et al.J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522.

3. Lu S, et al. 2022 ESMO IO,138P.

4. Lu S, et al. ESMO Open. 2024 Oct;9(10):103728.

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