Nature Neuroscience丨白凌实验室揭示机体内感觉信号如何协调进食行为

理解大脑如何处理环境中不同类型的感觉信号，是系统神经科学领域的核心问题之一。过去一个世纪，研究者已经深入探索了视、听、味、触、嗅五种外部感觉信号在中枢神经系统的表征与传递机制。然而，与这些外部感觉相比，大脑如何处理来自体内的感觉信号，以及如何将这些信号转化为适应性的行为反应，目前依然知之甚少。

2024年12月3日，北京脑科学与类脑研究所白凌实验室在Nature Neuroscience上发表了题为Parallel Gut-to-Brain Pathways Orchestrate Feeding Behaviors的研究论文。该研究全面描绘了尾侧孤束核（caudal Nucleus of the solitary tract,cNTS）内18群兴奋性神经元的分子-分布-功能图谱，揭示了自然进食过程中9类进食调节神经元的活动模式，并详细解析了两类关键神经元的感觉特性及其对进食行为的调控作用。这一研究为理解内感觉信号的表征及功能提供了重要线索。

为了全面鉴定cNTS内不同类型兴奋性神经元的功能，研究者首先利用已发表的单细胞核测序数据，构建了一套包含18个Cre小鼠品系的遗传工具库。通过Hiplex多重原位杂交技术验证后发现，这些标记基因可以精准、有效且全面地靶向cNTS中各种兴奋性神经元。

接下来，研究者通过化学遗传学手段对cNTS内不同类型神经元进行了进食相关功能筛选。研究者发现，孤束核内大部分神经元亚群的激活均能抑制进食。其中，Cck、Tac1、Adcyap1、Calb1以及本研究中新鉴定的vGlut3亚型的激活会引发动物对食物的强烈厌恶；而Gcg、Lepr、Th、Penk亚型则可能共同参与了进食饱足感的调控 。

为什么在cNTS中存在多种抑制进食的神经元呢？这些神经元究竟是确保进食调控的平行、冗余通路，还是分别监测不同类型和进食相关的内感觉信号？为了回答这一问题，研究者采用光纤记录技术，监测了cNTS不同神经元亚型在动物自然饮食过程中的活动变化。结果表明，Th、Penk、Gcg、Lepr标记的4种神经元亚型在动物摄食后的钙信号强度显著升高，而其他参与进食调节的亚群却并不响应进食行为。

进一步的分析显示， 4种进食响应神经亚型在进食后呈现出两类不同的活动模式: Th和Penk神经元表现为脉冲样波动，而Gcg和Lepr神经元的活动水平则随着进食时间稳步增加 ，这暗示着不同的神经元亚群可能编码了不同类型的内感觉信号。

为了解析Th神经元所监测的感觉信号，研究者比较了小鼠摄入不同成分液体时Th神经元的活动。结果显示，Th神经元在动物摄入糖类、脂类、蛋白类营养素，以及无热量的甜味剂时均能被显著激活。在口渴的小鼠中，Th神经元也能被饮水所激活，其活动强度与小鼠集簇舔水数目相关，揭示可能响应了瞬时摄入的体积。

为了验证这一可能性，研究者为光纤记录的小鼠植入口腔细管，从而精准控制小鼠摄入液体体积。结果显示，口腔灌注液体食物或纯水，均可以有效激活Th神经元，且Th神经元的响应幅度与灌注体积成正相关，这表明Th神经元编码了动物当前的摄入体积。

那么，Th神经元活动的感觉信号究竟来源于何处？研究者发现将液体食物直接灌注到胃中，或由胃小球引发的胃部机械扩张并不能有效激活Th神经。然而，食道的机械扩张却引发了Th神经元的强烈反应，其响应幅度甚至强于自然摄食过程中Th神经元的活动。这些结果共同表明，Th神经元通过监测食道机械扩张，编码瞬时摄取的食物体积 。

与Th神经元的脉冲式活动相反，Gcg神经元的活动在进食过程中逐渐增加，其幅度与累积食物摄入量呈正相关。此外，舔食空瓶、摄入无营养的甜味剂、机械口咽部刺激、以及胃小球扩张并不能激活Gcg神经元，而胃肠道灌注液体食物、糖类、脂类、蛋白类液体则可以强烈地激活Gcg神经元，说明Gcg神经元主要监测摄入胃肠道的多种营养物质。

营养物质在胃肠道内经消化吸收后，产生的单糖、中短链脂肪酸和氨基酸首先汇聚到肝门静脉，再通过循环系统进一步输送到身体的其他部位。为了进一步探索Gcg监测的是来源于哪个部位的营养信号，研究者在消化道不同位点进行插管手术，十二指肠或肝门静脉灌注葡萄糖均可强烈激活Gcg神经元，而回肠灌注则对Gcg神经元活动没有影响。此外，杀灭肝门静脉附近的感觉神经末梢几乎完全抑制了肠道灌注糖类对Gcg神经元的激活，证实了肝门静脉是Gcg神经元监测营养信号的重要位点 。

迷走神经和脊髓传入神经是内部感觉信号上行输入至cNTS的两条主要通路。为了确定Th、Gcg神经元编码进食相关信息所依赖的途径，研究者系统地比较了迷走神经和脊髓传入通路破坏前后Th、Gcg神经元的活动变化。沉默迷走神经突触有效消除了Th神经元对食物摄入及食道机械扩张的反应。出乎意料的是，迷走神经沉默对Gcg神经元编码营养信号没有影响，而杀灭Trpv1背根神经却有效地削弱了Gcg神经对胃肠道营养物质的反应。为了完全破坏脊髓感觉通路，研究者在胸段实施了脊髓横断，这一手术完全阻断了胃肠道灌注三类营养物质引起的的Gcg神经活动。这些发现表明，存在一条尚未被鉴定的脊髓传入通路，监测着十二指肠和肝门静脉的营养信号，并传递至Gcg神经元。

cNTS中，Th与Gcg亚型分别监测了瞬时摄入的体积和累积摄入的能量。这些不同模态和时程的内脏信号如何协同调控进食活动？为了解决这一问题，研究者细致比较了两类神经元对进食行为的影响。

Th神经元监测瞬时摄入的体积，这种感知信号对动物的生理意义是什么？为了回答这一问题，研究者降低了液态食物的流速，结果发现，在降低摄入速率的情况下，小鼠会增加每次集簇舔食过程中舔食的次数，最终维持了每次集簇舔食过程相对稳定的摄入体积。而这一调节需要cNTS中Th神经元的参与：在舔食过程中，光遗传激活可以有效减少集簇舔食过程中的舔食次数；而光抑制则增加了舔食次数，从而增加了食物摄入总量。

有趣的是，动物采用了不同的策略来适应营养成分的变化。当给予动物稀释一倍的液体食物时，动物并不改变每个集簇舔食过程中的活动模式，而会增加集簇舔食的发动和开始。这一调控则依赖于Gcg神经元：光激活Gcg神经元可以有效地阻止摄食活动的发动从而抑制总摄取量。此外，Gcg神经元传递的营养信号，还在食物偏好的形成过程中起到重要作用。

综上所述，cNTS中Th神经元监测着食道的机械刺激以及瞬时食物摄入量，为进食活动提供了短期的反馈信号以控制摄入的速度；Gcg神经元探测着肠道及肝门静脉的营养信号，编码累计摄入的营养，从而调控了摄食饱足感并指导对食物的选择（图5）。这项工作从孤束核入手，揭示了两条平行的肠-脑通路如何协同工作以精细调控进食行为。这些发现不仅为理解内在感觉信号在中枢神经系统的处理机制提供了新思路，也为治疗进食障碍、肥胖等代谢性疾病奠定了基础。

图5. 两条平行的肠-脑通路调控摄食的机制图

该研究工作由北京脑科学与类脑研究所白凌课题组完成。北京脑所、北京大学交叉学院博士生王宏云、北京脑所技术员娄闰翔、王云凤和郝柳芳为本文的共同第一作者，研究员白凌为通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41593-024-01828-8

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