清华伉俪揭示红斑狼疮新机制，可用于开发自身免疫疾病靶向药物

王昱和张少存，分别是清华大学的博士生和博士后。近日，由他们担任第一作者和共同一作的论文发在Immunity。而他们也因为研究结缘，成为了彼此的另一半。

研究中，他们提出通过调控 YTHDF1 来控制系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的新思路，这不仅为理解系统性红斑狼疮的复杂免疫机制提供了新的科学依据，也为开发相关治疗方法提供了潜在靶点。

总结来说，本次研究揭示了 YTHDF1 和 m6A 修饰在抗体稳态维持和免疫调控中的关键作用。也揭示了在系统性红斑狼疮患者中，YTHDF1 的过表达可能与持续的免疫刺激有关，进而会产生过量的自身抗体。

在应用前景上：

首先，可用于开发自身免疫疾病新型靶向药物。基于 YTHDF1-m6A 通路的发现，可以设计针对 YTHDF1、或其与 m6A 相互作用的小分子抑制剂。

这些药物或能用于调控系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中的病理性抗体分泌 B 细胞，从而减少自身抗体的产生，从而达到缓解病情的效果。

其次，可用于精准免疫调节治疗。

通过识别系统性红斑狼疮患者体内高表达 YTHDF1 的抗体分泌 B 细胞亚群，可以开发出更加精准的免疫调节策略，从而能够靶向高 YTHDF1 的抗体分泌 B 细胞，进而能够减少病理性抗体的分泌，最终能够针对患者免疫系统进行精确调控，并能减少副作用的发生。

再次，可用于设计新型免疫调节药物。基于在抗体分泌细胞调控中的发现，可以为新型免疫调节药物的设计提供理论依据，从而能拓展到其他涉及抗体异常分泌的自身免疫疾病中。

据介绍，王昱和张少存对于抗体产生过程中的调控机制非常感兴趣，同时也非常关注不同类型 B 细胞切换过程中，膜结合型免疫球蛋白（mem IgH）和分泌型免疫球蛋白（sec IgH）之间的转换。

在抗体分泌 B 细胞中，sec IgH-mRNA 占据主导地位，这种转换依赖于可变多聚腺苷酸化的加工。相比之下，在初始型 B 细胞和记忆性 B 细胞中，mem IgH-mRNA 主导着 B 细胞受体的表达。

因此，本次研究的一个重要背景在于：厘清膜结合型免疫球蛋白向分泌型免疫球蛋白转换的背后调控机制，尤其是厘清它在抗体稳态中的作用。

另外，本次研究的动机之一在于：希望探明抗体分泌 B 细胞中 sec IgH-mRNA 为何占据主导地位，以及它如何通过特定的剪切机制与加尾机制来利用近端的 poly（A）位点，从而使分泌型免疫球蛋白的表达优先于膜结合型免疫球蛋白。

过去，人们对于这种转换细节的了解仍然十分有限，尤其对于在抗体分泌 B 细胞中如何通过这些调控来维持抗体的产生和稳定，始终没有得到明确的解释。基于此，他们开展了本次联合攻关。

为了了解 IgG1 mRNA 在抗体分泌 B 细胞中的“命运”，王昱和张少存设计了一系列实验来验证其转录后调控，并重点关注 m6A 修饰和 YTHDF1 对于Ighg1的影响。

同时，他们利用 RNA 免疫共沉淀实验，来检测 m6A 标记和 YTHDF1 在 IgG1 mRNA 上的结合。接着，通过 B 细胞特异的条件性来敲除 YTHDF1，进而观察其对于 IgG1 表达的影响。

为了进一步验证这些调控的细胞生物学意义，他们还使用体内小鼠模型，来评估其对于抗体稳态和免疫应答的影响。

实验中，他们收集了 RNA 测序、免疫共沉淀、mRNA 稳定性测试等实验数据，这些实验数据共同构建起整个调控网络的图景。

同时，他们针对实验结果进行多层次的分析，包括针对 m6A 修饰位置进行精确定位、分析 IgG1 mRNA 的剪接形式的多样性、以及分析 YTHDF1 在不同细胞亚群中的表达情况。

并通过单细胞 RNA 测序技术，来分析系统性红斑狼疮患者的抗体分泌 B 细胞亚群变化，借此揭示了 YTHDF1 的影响和作用范围。

由于本次研究内容涉及到复杂的基因调控网络，为此他们将计算分析和生物信息学整合到研究之中。

具体来说：他们针对抗体分泌 B 细胞中的不同 mRNA isoform 进行定量分析，通过计算得到了 m6A 标记与 YTHDF1 结合的靶向偏好。

并借助单细胞 RNA 测序数据，通过聚类分析的方法，识别了高表达 YTHDF1 的特定抗体分泌 B 细胞亚群，揭示了这一亚群与系统性红斑狼疮疾病严重程度的密切关系。

而在本次课题开始的时候，m6A 领域正处于“白金时代”，他们最初的设想是多组学连用，做一个关于 m6A 修饰在 B 细胞功能调控的研究。

2019 年年末，当他们拿到表型打算大展拳脚的时候，却遭遇了新冠疫情来。由于无法返校，这一课题停滞了半年多之久。

等终于有时间探究分子机制的时候，却发现课题中存在 bug：原本预期会被 m6A 修饰并调控的转录本根本不带有 m6A 修饰。

接下来将近三年的时间里他们做了无数探究，直到发现新的中间体分子之后，才拼上关于机制部分探讨的最后一块拼图。

王昱表示：“研究中我找到了我的终生伴侣，也就是我的合作者张少存。我们因课题结缘，在合作中我们各司其职。同时，我们俩一起摸着石头过河。”

张少存的硕士学士背景是微生物学和基因组学，而王昱的硕士学术背景是植物学。

“在读博期间，我们先后因课题涉猎的方面包括生物化学、细胞生物学、结构生物学、RNA 生物学、基础免疫、生物信息学。冥冥之中，可能我们所有的涉猎都在为这个研究做准备。”王昱说。

她表示：“有时难免有争吵和摩擦，我们俩很容易将工作中的情绪和争论带入生活之中，所以常常因为各自坚持自己的观点而争吵。但是，对于这个研究我们始终目标一致，下决心一定要攻克。”

最终，相关论文以《IgG1 mRNA 的多聚腺苷酸化和m6A修饰调控抗体分泌细胞维持 IgG1 抗体稳态》（Progressive polyadenylation and m6A modification ofIghg1mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells）为题发在Immunity（IF 25.50）。

清华大学博士生王昱是第一作者，张少存博士是共同一作。清华大学刘万里教授、徐萌研究员以及张少存博士担任共同通讯作者 [1]。

审稿人称赞这项研究：“揭示了 IgG1 抗体稳态调控的全新机制，尤其是揭示了 IgG1 抗体在抗体分泌 B 细胞中的 m6A 修饰和 YTHDF1 的作用，从而为抗体应答和自身免疫疾病的理解提供了独特而深入的见解。”

并认为，“本次研究通过将基础免疫学、RNA 生物学、分子成像学等多个学科的方法有机结合，为系统性红斑狼疮等复杂疾病的治疗提供了既创新有具有临床相关性的新方向。”

下一步，他们计划研究 YTHDF1 在不同免疫细胞类型中的作用，尤其是研究它在其他类型的抗体分泌细胞中的调控机制。

尽管课题组已经发现 YTHDF1 在抗体分泌 B 细胞中对于 IgG1 抗体稳态的维持具有重要意义，但是对于 YTHDF1 在其他免疫环境中的具体功能，特别是对于 YTHDF1 在急性炎症反应和慢性免疫失调中的作用，仍旧有待深入探索。

因此，他们计划通过体外和体内实验模型，探讨 YTHDF1 在不同免疫挑战比如在感染或疫苗接种中的作用。

另外，网友“沙白”的故事也让人们对于系统性红斑狼疮有了更多了解。

作为一名领域内科研工作者，王昱表示：“首先要接受现实。得知自己患上系统性红斑狼疮的那一刻可能充满了恐惧和无助，但是疾病并不意味着生活的结束。接受疾病并不是认输，而是学会如何与它共处。”

“系统性红斑狼疮是一种复杂的免疫系统疾病，但如今的医学技术可以帮助患者很好地管理症状，从而维持良好的生活质量。因此，接纳疾病是开始自我调整的重要一步。”其最后表示。

参考资料：

1.Wang, Y., Zhang, S., Kang, N., Dong, L., Ni, H., Liu, S., ... & Liu, W. (2024). Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells.Immunity, 57(11), 2547-2564.

排版：朵克斯、刘雅坤