2024 ESMO Asia丨史美祺教授：双倍剂量，拓路领航，伏美替尼为EGFR L858R突变晚期NSCLC患者带来至优之选

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2024）于当地时间12月6日-8日在新加坡召开，旨在展示和讨论亚洲地区肿瘤学领域的最新临床科研进展，进一步推动学术交流和共同进步。在本次ESMO Asia大会上，第三代EGFR-TKI伏美替尼携FIRM研究强势来袭，针对EGFR L858R突变这一顽固致癌靶点，伏美替尼一线标准方案进阶双倍剂量，领航更优疗效与安全性，为EGFR L858R突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供更佳治疗选择。值此之际，医脉通特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授，深入剖析双倍剂量伏美替尼在EGFR L858R突变阳性NSCLC一线治疗中的临床价值与意义。

精准导向，前瞻剖析

FIRM研究开启EGFR L858R突变晚期

NSCLC新篇章

2024 ESMO Asia大会震撼来袭，三代EGFR-TKI伏美替尼再度亮相国际舞台，探索双倍剂量模式下EGFR L858R突变晚期NSCLC的疗效改善。FIRM研究是一项前瞻性、多中心、单臂II期研究，共纳入34例既往未经治疗的EGFR L858R突变局部晚期或转移性NSCLC患者，接受伏美替尼160 mg qd（双倍标准剂量）治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或撤销同意书。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。截至数据分析时，共33例患者符合入组标准，所有患者ECOG PS评分均为1分，中位年龄为65岁。中位随访时间为17.7个月，伏美替尼最长暴露时间为25.2个月[1]。

疗效结果显示，在33例符合条件的患者中，25例实现部分缓解（PR），29例观察到肿瘤缩小，中位缓解深度为-47.6% (IQR：-55.5, -28.8)。研究者评估的ORR为75.8%（95%CI，57.7-88.9），DCR为87.9%（95%CI，71.8-96.6），中位PFS为20.2个月（95% CI，12.8-NR）。从该疗效结果来看，双倍剂量伏美替尼在L858R突变晚期患者中已展现出深度且持久的抗肿瘤活性，远超既往标准治疗的疗效。特别是在基线脑转移患者中，ORR高达80.0%（95% CI，28.4-99.5），DCR为100.0%（95% CI，47.8-100.0），中位PFS未达到（95% CI，12.8-NR），亦展现出双倍剂量伏美替尼对脑转移患者的疗效优势。在安全性方面，双倍剂量伏美替尼整体安全性良好可耐受，常见的治疗期间发生的不良事件（TEAE）为腹泻、血肌酐升高和血肌酸磷酸激酶升高，均为1~2级，≥3级TEAE发生率仅为6.1%，且并未观察到预期外的安全信号[1]。

FIRM研究探索进一步细化了EGFR突变类型，为预后不佳的EGFR L858R突变患者提供了新的治疗方案。在不改变用药方式的前提下，伏美替尼双倍剂量相比标准治疗彰显出更为深度且持久的抗肿瘤活性和良好的安全性，改善疗效的同时并不影响用药便利性，患者依从性更高，可作为EGFR L858R突变晚期NSCLC患者的更优治疗选择，开启EGFR精准治疗新篇章。

分型而治，优中择优

EGFR L858R突变晚期NSCLC治疗优化升级

在抗击肺癌的艰难历程中，三代EGFR-TKI药物在EGFR突变NSCLC一线治疗中展现出优异的疗效与安全性，引领着肺癌治疗的新征程。然而，面对复杂多变的突变类型和不断演变的耐药机制，这些药物的疗效和适用范围仍存在局限性。L858R突变作为EGFR经典突变之一，约占所有EGFR突变NSCLC的41%[2]。相较于EGFR Ex19del，EGFR L858R突变NSCLC异质性更强，合并突变率更高，且存在更多的不明耐药机制，导致该类患者对EGFR-TKI的敏感性不佳[3]。既往针对L858R突变患者，常规剂量的三代EGFR-TKI是其一线标准治疗方案，多项随机对照试验均显示中位PFS为13.4~14.4个月，相比Ex19del 20个月左右的PFS仍存在较大差距[4,5]。

为了打破这一治疗瓶颈，EGFR突变晚期NSCLC领域开始探索EGFR-TKI联合治疗的可行性。已有研究显示，三代EGFR-TKI联合化疗或双抗已在L858R突变患者中显示出疗效改善，但同时联合治疗带来的毒性叠加也是不容忽视的关键性问题，晚期患者的治疗以延长生存、提高生活质量为主要目标，而联合治疗≥3级不良事件发生率高达64%~75%[6,7]，且这种联合方式掩盖了EGFR-TKI作为口服药物的便利性，用药成本也大大增加，鉴于此EGFR-TKI联合治疗往往使医患望而却步。在AE可控情况下，剂量优化是提升疗效的另一重要方向，史美祺教授团队设计的前瞻性探索方案，应用三代EGFR-TKI中的佼佼者伏美替尼，将剂量优化的理念引入了L858R突变NSCLC一线治疗中，为患者提供了一种更加高效、安全且便捷的治疗方案，疗效已可与Ex19del标准治疗相匹敌，这为EGFR精准治疗的优化开辟了新道路。

高效低毒，灵活应变

伏美替尼全面攻克肺癌EGFR多种突变类型

早在FIRM研究之前，伏美替尼就已探索剂量优化的可行性。既往爬坡试验将伏美替尼使用剂量从20mg逐渐上升至240mg。令人欣喜的是，在这一剂量范围内，伏美替尼并未出现剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），彰显出伏美替尼无可匹敌的安全性优势，这意味着即使使用三倍标准剂量的伏美替尼，其安全性也可以得到保障[8]。这一发现无疑拓宽了伏美替尼的治疗窗口，不仅为伏美替尼的剂量优化提供了有力支持，同时也为患者提供了更加灵活、有效的治疗选择。

此外，从药物特性与疗效来看，伏美替尼作为三代EGFR-TKI的杰出代表，创新性地引入了三氟乙氧基吡啶结构，具有“双活性、高选择、双入脑”的药物特性，不仅穿透血脑屏障的能力更强，对脑部病灶的防控能力更好，同时凭借其强效抑制EGFR突变相关基因（Ex19del，L858R，T790M，Ex20ins）的双活性和高选择性差异化特征，全面攻克晚期NSCLC多种EGFR突变类型[8]。无论是针对EGFR敏感突变，即Ex19del的常规剂量[9]、L858R突变的双倍剂量[1]，还是针对难治性EGFR罕见突变，即Ex20ins的三倍剂量[10]、PACC突变的三倍剂量[11]，伏美替尼的灵活用药方案均可提供优异的抗肿瘤疗效。正是基于这种前瞻性的剂量优化理念、突出的疗效和安全性保障，以及广泛的EGFR突变覆盖能力，伏美替尼为医患带来了全新的选择和希望。未来，随着研究的不断深入和临床应用的不断拓展，伏美替尼必将持续探索，为更多肺癌患者点亮生命曙光。

专家简介

史美祺 教授

• 主任医师，硕士研究生导师

• 江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院

• 中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员

• 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

• 江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

• 江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

• 江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

• 国际肺癌协会会员，ASCO会员

• 发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括：Annals of Oncology(IF:56.7分)和Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:40.8分)等。
  

参考文献：（向上滑动阅览）

1. M. Shi, B. Shen, C. Wang, et al. Double-dose Firmonertinib (AST2818; formerly furmonertinib) as First-line Treatment in Patients with EGFR exon 21 L858R Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results from FIRM study. 2024 ESMO ASIA. 658P

2. Harrison PT, Vyse S, Huang PH. Rare epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer. Semin Cancer Biol. 2020 Apr;61:167-179.

3. Hong S, Gao F, Fu S, et al.Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol,2018,4(5):739-742.

4. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

5. Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

6. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

7. Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498.

8. Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.

9. Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.

10. Han B, Zhou C, Zheng W, et al. A phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. 2023 WCLC. OA03.04

11. Jie Wang, et al. FURTHER Trial: A Global Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naive, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations. 2024 WCLC. OA04.07

撰写：Ari

审校：Ari

排版：Aurora

执行：Aurora

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