HR+/HER2-转移性乳腺癌：现有和新兴治疗策略

编者按

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是其主要分子亚型，约占70%。近年来，随着对疾病机制的深入理解和新药的开发，其治疗策略日新月异，为HR+/HER2- mBC患者带来了新的希望。《Cancer Treatment Reviews》杂志上发表的一篇综述详细阐述了HR+/HER2- mBC的当前和新兴的治疗手段，包括CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等，旨在帮助临床医生了解当前的治疗策略，并为患者提供更精准的治疗方案[1]。

「 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗 」

过去HR+/HER2- mBC多以内分泌治疗（ET）为首选方案，主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和芳香酶抑制剂（AI）。随着疾病的进展，临床医生与患者不得不面对因内分泌耐药导致治疗难度加大等问题。

如今，CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。CDK4/6i在多项关键研究中显示出良好疗效，可较ET单独使用显著延长无进展生存期（PFS），部分研究还显示出了总生存期（OS）的获益。如MONALEESA-3研究中瑞波西利联合内分泌治疗对比安慰剂联合内分泌治疗，mPFS为20.5个月vs12.8个月，HR=0.59（95% CI：0.48-0.73），P<0.001[2]。另有诸如MONARCH、PALOMA等系列研究展开了相关探索并取得了疗效获益。在安全性方面，与ET单独使用相比，CDK4/6i增加了3/4级中性粒细胞减少和腹泻的风险[3]，[4]。在治疗顺序方面，CDK4/6i经治进展后的最佳治疗顺序尚不明确，已有CDK4/6i跨线、靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂、ADC等药物展开探索。

「 SERD等新型内分泌治疗策略 」

口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）等新型内分泌治疗药物，为HR+/HER2-mBC患者提供了新的治疗选择。

氟维司群是首个获批的SERD，长久以来一直是HR+乳腺癌治疗的主要手段，存在生物利用度低、剂量依赖性疗效特点，长期应用进展后可能伴随ESR1突变。艾拉司群（Elacestrant）则是首个获批用于ESR1突变mBC的口服SERD。EMERALD研究表明，在接受过1-2线ET、CDK4/6i和≤1线化疗的ER+/HER2- mBC 患者中，艾拉司群较标准内分泌治疗延长了mPFS（2.8个月vs 1.9个月），在ESR1突变患者中的mPFS获益更显著（3.8个月vs1.9个月）[5]。其他口服SERD（如camizestrant、giredestrant）的相关临床研究也在探索中，值得期待。

目前对于ESR1突变的检测仍存在一定的挑战。PADA-1研究尝试通过ctDNA监测ESR1突变，在发现突变时早期转换治疗策略可改善PFS，但该治疗策略广泛应用于临床实践则受到成本、可行性和药物可及性等因素限制[6]。此外，对于ESR1野生型ER+/HER2- mBC口服SERD的获益证据仍不充足，需进一步延展。

其他新型内分泌药物，如第三代SERM Lasofoxifene、蛋白水解靶向嵌合抗体ARV-471、完全雌激素受体拮抗剂 OP-1250等的研究也在进行中，将为HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗带来更多可能。

「 新型靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂 」

PI3K/AKT/mTOR通路在HR+/HER2-乳腺癌的发生发展中扮演着重要角色，针对该通路关键信号节点开发靶向治疗药物是当今的主要研发趋势之一。

在SOLAR-1研究中，对PIK3CA突变的HR+/HER2- mBC患者使用PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌治疗，较安慰剂联合内分泌治疗可延长患者mPFS，为11.0个月vs 5.7个月（HR=0.65，95% CI：0.50-0.85，P<0.001）[7]。卡匹色替是一种AKT抑制剂，基于其靶向作用于PI3K/AKT/mTOR通路核心位点AKT的关键机制，可有效阻断信号传导，在对伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2- mBC患者治疗中发挥着重要作用[8]。此外，还有更多针对PI3K/AKT/mTOR通路的新型靶向治疗药物、新的联合治疗方案开发中。

「 ADC：内分泌抵抗患者化疗的替代选择 」

内分泌抵抗是HR+/HER2- mBC治疗的难点，其机制复杂，可能与ER介导信号失调或其他致癌通路改变有关。目前，内分泌抵抗HR+/HER2- mBC患者的主要治疗策略包括化疗和ADC，在化疗方面，卡培他滨是其首选的一线化疗药物之一[9]，也有其他多种化疗药物可供选择，需根据患者情况权衡利弊。ADC由抗体、细胞毒性药物经过连接子结合组成，具有肿瘤特异性和细胞毒性，能将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，从而成为此类患者的新选择，是化疗的有效替代方案。

靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种化疗的，或辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）成人乳腺癌患者[10]。DESTINY-Breast04研究显示，对于HER2低表达HR+晚期乳腺癌患者，T-DXd对比医生选择的化疗方案（TPC）的mPFS为10.1个月vs5.4个月，HR=0.51，95% CI：0.40-0.64，P <0.001，mOS为23.9个月vs17.5个月，HR=0.64，95% CI：0.48-0.86，P=0.003。安全性方面，T-DXd组与TPC组的≥3级不良事件发生率分别为52.6% vs 67.4%，常见不良事件为中性粒细胞减少、贫血、恶心等，安全性可管理[11]。

靶向Trop-2的 ADC戈沙妥珠单抗（SG）已获批用于内分泌经治且在转移性乳腺癌阶段接受过≥2线系统治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在TROPiCS-02研究中，对于内分泌耐药的HR+/HER2- mBC患者，SG与TPC相比显著延长mPFS，为5.5个月vs 4.0个月， HR=0.66，95% CI：0.53-0.83，P=0.0003）[12]，mOS为14.4个月vs11.2个月，HR=0.79，95% CI：0.65-0.96，P=0.02 [13]。SG常见不良反应是腹泻和中性粒细胞减少，值得关注。

研究者指出，T-DXd和SG在患者人群、研究设计和治疗方法不同，无法直接对比。现有证据中，DESTINY-Breast04研究纳入的患者在转移阶段接受了≥1线治疗，TROPiCS-02研究纳入的患者治疗线序更为靠后。研究者认为，在临床中综合考虑HER2状态、既往治疗和病史等因素合理安排治疗线序，其中HER2表达是决策T-DXd临床应用的关键因素。

此外，尚有其他ADC如Dato-DXd、HER3-DXd、SKB264等新药也在评估中，正在不断挖掘可能的治疗方案。

「 总结 」

HR+/HER2- mBC的治疗策略不断发展，CDK4/6i联合ET显著改善了患者的生存结果，新型内分泌疗法和靶向PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂为患者提供了更多选择，ADC则为内分泌抵抗患者带来了可豁免化疗且更有效的治疗手段。虽然可选择的治疗策略日益丰富，但如何优化这些药物的组合和治疗线序，如何克服此类新兴治疗策略耐药性，仍然是未来研究的重点方向。研究者们持续地开展临床研究和真实世界评估将有助于治疗策略的进一步优化，从而改善患者的治疗效果和生活质量。

参考资料：

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[10] ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) [prescribing information] Basking Ridge, NJ: Daiichi Sankyo Co., Ltd; 2022. Available at: https://daiichisankyo.us/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu&inline=true. [accessed March 31, 2023].

[11] Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022;387:9–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690.

[12] Rugo HS, Bardia A, Marme F, Cortes J, Schmid P, Loirat D, et al. Sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2022;40:3365–76. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01002.

[13] Rugo H.S., Bardia A., Marme F., Cortes J., Schmid P., Loirat D., et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023:Online ahead of print. doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X.

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