为何替尔泊肽比司美格鲁肽减肥效果好？Cell子刊揭示GIP受体的减肥新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肥胖是一种慢性疾病，可增加胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病的发病风险，还有研究显示，肥胖与多种癌症发病风险增加有关。

与胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂（例如司美格鲁肽）相比，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）双重激动剂（例如替尔泊肽）能够更有效地 治疗2型糖尿病合并肥胖患者。

虽然已确定GLP-1R激动剂对代谢有益，但GIPR的激活是否通过外周机制影响体重减轻，尚不完全明确。

2024年12月5日，德克萨斯大学西南医学中心与礼来公司的研究人员合作，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为： The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice 的研究论文。

该研究表明，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR） 通过激活 白色脂肪组织中的无效钙循环，从而增加能量消耗、驱动体重减轻，还 启动了维持体重减轻的代谢记忆效应。

在这项最新研究中，研究团队建立了一个仅在脂肪细胞中诱导葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）的小鼠模型。

在此基础上，研究团队发现， 脂肪细胞中GIPR的诱导保护了小鼠免受饮食诱导的肥胖，并在已肥胖的情况下引起显著的体重下降（约35%）。脂肪GIPR进一步增加脂质氧化、产热和能量消耗。

从机制上来说，该研究证明了GIPR诱导激活脂肪细胞中SERCA （心肌肌浆网Ca2+-ATP酶） 介导的无效钙循环。GIPR激活进一步触发代谢记忆效应，这一效应在转入的GIPR基因被关闭后，仍能维持体重减轻，突显了脂肪细胞生物学的一个独特方面。

该研究的核心发现：

• 脂肪组织中的GIPR保护小鼠免于肥胖并引发体重减轻；

• GIPR激活增加白色脂肪产热并增加能量消耗；

• 在机制上，GIPR促进了脂肪细胞中SERCA驱动的无效钙循环；

• 脂肪细胞GIPR启动了维持体重减轻的代谢记忆效应。

总的来说，该研究提出了一种外周GIPR在脂肪组织中的作用机制，它对体重和能量平衡产生有益的代谢影响。也进一步揭示了替尔泊肽比司美格鲁肽减肥效果更好原因。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00449-2