2024 ESMO Asia｜韩宝惠教授：奥希替尼联合安罗替尼为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗开辟新思路

前言

欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）是全球肿瘤领域的重要盛会之一，当前2024年度的ESMO Asia大会正在新加坡隆重召开。此次会议涵盖基础研究、转化研究以及最新的临床研究进展，为国际同行提供了重要的交流机会。

在本次会议上，AUTOMAN研究的主要研究者——上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授分享了该研究的最新成果，进一步探索了双口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——奥希替尼联合安罗替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性1。这一研究不仅为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新的治疗方案与思路，也再次向国际社会传递了中国在肿瘤临床诊疗探索方面的声音。对此，医脉通特邀韩宝惠教授分享该研究的背景与初衷，并对研究所取得的最新结果及其临床意义进行深入分析和点评。

专家简介

韩宝惠 教授

• 中华肺癌学院执行主席

• 上海市领军人才，上海市优秀学科带头人

• 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

• 上海市胸科医院药物临床试验机构主任

• 亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员

• 国务院津贴获得者

• 国家药监局（CFDA）审评专家

• CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

• CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委

• 中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心专业委员会执行委员

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委

• 中华医师学会呼吸分会常委

• 上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委

• 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

• 中国医师学会肿瘤分会常委

AUTOMAN研究解读

研究设计

AUTOMAN研究是一项前瞻性、单臂、Ib/IIa期临床试验，旨在评估奥希替尼联合安罗替尼作为一线治疗方案在EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者中的疗效和安全性1。在Ib期阶段中，研究主要评估了奥希替尼和安罗替尼的II期推荐剂量（RP2D）及其安全性（A部分：奥希替尼80mg QD；安罗替尼分别为8mg、10mg或12mg QD，第1天至第14天给药，每21天为一个周期）。IIa期阶段则是在RP2D基础上进行扩展队列分析（B部分）。该研究主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括：疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。

图1 研究设计

入组人群

该研究共纳入25例既往未经治疗的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者（A部分：12例，B部分：13例），均接受奥希替尼联合安罗替尼治疗。患者的中位年龄为59岁（38-77岁），11例（44%）为女性，24例（96%）ECOG PS评分为1分，11例（44%）携带L858R突变，6例（24%）在基线时伴有中枢神经系统（CNS）转移。

表1 患者人口统计学和基线特征

研究结果

Ib期结果显示奥希替尼联合安罗替尼的药物组合表现出良好的耐受性，RP2D为奥希替尼80mg+安罗替尼12mg，每日口服一次。截至2024年6月20日，在23例可评估疗效的患者中（安罗替尼8mg，3例；安罗替尼10mg，3例；安罗替尼12mg，17例），ORR为65.2%（95%CI 42.7%-83.6%），DCR为95.7%（95%CI 78.0%-99.9%）。在17例接受RP2D治疗（奥希替尼80mg+安罗替尼12mg）且可评估疗效的患者中，ORR为58.8%（95%CI 32.9%–81.6%）；DCR为100%（95%CI 80.5%–100.0%）。

中位随访时间为39.2个月，全分析集（FAS）患者的中位PFS为31.5个月（95%CI 17.9–NE），中位OS虽暂未达到，但3年OS率高达74.3%。亚组分析同样显示出联合治疗的临床获益，在Ex19del患者中，中位PFS为30.5个月（95%CI 17.9–NE）；在L858R患者中，中位PFS为34.4个月（95%CI 12.1–NE）。

图2 全分析集（FAS）患者的PFS和OS

图3 不同亚组人群的PFS

在安全性方面，奥希替尼联合安罗替尼的安全性整体可控且易于管理。≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率为32%，最常见的TEAEs为血小板计数下降、腹泻、促甲状腺素升高和白细胞计数下降。整个研究过程中未发生预期外的不良事件。

表2 患者TEAEs发生情况

研究结论

综上所述，奥希替尼联合安罗替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗方案展现了良好的抗肿瘤活性和安全性。这一联合治疗策略为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种耐受性良好且高效便捷的治疗选择，标志着EGFR突变阳性NSCLC“无化疗治疗模式”变革的开端。

专家点评

EGFR突变晚期NSCLC一线治疗需求尚未被完全满足

EGFR突变是NSCLC中最常见的致癌驱动因素，其在亚洲肺腺癌人群中的突变率超过50%2。随着肺癌精准治疗时代的到来，第三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方法。然而，在临床实践中，第三代EGFR-TKI仍面临耐药的挑战。为进一步提升患者的获益，III期临床试验FLAURA2研究探索了奥希替尼联合化疗作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的疗效，成功将这类患者的PFS提升至新的高度3。然而，化疗药物的细胞毒性及其给药方式的不便仍然是亟待解决的重要问题。临床上，这些问题可能导致患者的依从性下降，影响治疗效果。因此，亟需探索更为安全、有效的联合治疗方案，以提高患者的生活质量和治疗满意度。针对这一需求，研究者们正在积极寻找新的组合疗法和口服靶向治疗策略，以期在增强治疗有效性的同时，并不显著增加毒副作用。

奥希替尼联合安罗替尼带来转机，或成一线新选择

在此背景下，奥希替尼联合安罗替尼的无化疗口服治疗方案应运而生。在2021年ESMO大会上，AUTOMAN研究的结果首次发布，显示出奥希替尼联合安罗替尼的良好耐受性4。紧接着，在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，AUTOMAN研究的初步结果表明，奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC具有良好的疗效，ORR为65.2%，DCR为95.7%，中位缓解深度达到-40.7%5。在今年的ESMO Asia大会上，AUTOMAN研究再次被选中，最新数据显示ORR、DCR结果与既往一致。此外，在奥希替尼与安罗替尼联合治疗的情况下，患者中位PFS可达31.5个月（95%CI 17.9-NE），相较于既往FLAURA研究中奥希替尼单药的18.9个月的中位PFS，延长了约13个月。此外，3年OS率提升至74.3%，并且在CNS转移患者以及不同EGFR亚型中均展现出良好的疗效和安全性1。这表明，针对EGFR基因突变靶点的靶向药物与抗血管生成靶向药物的联合使用，实现了显著的治疗效果，呈现出1+1>2的优势。

当前，NSCLC诊疗已全面进入精准医学时代，新型治疗方案层出不穷，进一步丰富了EGFR突变NSCLC患者的治疗选择。随着科学技术的发展，EGFR突变NSCLC患者的标准治疗将不断演变，一线治疗有望迈进“无化疗治疗时代”。未来，我们期待能够不持续探索出更多针对EGFR突变NSCLC的新药物和新治疗方案，以帮助更多EGFR突变晚期NSCLC患者实现更舒适的长期生存。通过不断的研究与创新，我们有望为患者提供更为个体化和有效的治疗方案，进一步改善他们的生活质量和预后！

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Baohui Han,et al. An oral, chemo-free regimen (osimertinib plus anlotinib) as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC (AUTOMAN): Safety and survival outcome. 2024ESMO Asia. 649P.

2. MELOSKY B,et al.Worldwide prevalence of epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J].Mol Diagn Ther.2022;26(1):7-18.

3. P. Janne, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13.

4. B. Han, et al. AUTOMAN: A phase Ib/IIa study of osimertinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients. 2021 ESMO.1238P.

5. B. Han, et al. Phase Ib/IIa study evaluating the safety and clinical activity of osimeritinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients (AUTOMAN).2022 ASCO.

撰写：Myka

审校：Ari

排版：Yian

执行：Squid

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