疫苗前沿 | 预防性癌症疫苗

摘要:尽管在诊断、预防和治疗方面取得了最新进展，癌症仍然是全球最常见的死亡原因，影响着全球数百万人。由于美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种预防性癌症疫苗（CVs），包括加德西（默克公司）、希瑞适（葛兰素史克公司）和治疗性疫苗Sipuleucel-T（Provenge），癌症疫苗（CVs）的发展显著推进。这些疫苗的批准使得通过细胞免疫疗法治疗癌症的想法得到了支持。最新结果表明，免疫疗法可能是对抗癌症的有效工具。与传统手术、化疗或放疗相比，免疫疗法能更精确地针对癌细胞，为患者提供更高的反应率、更好的生活质量，甚至可能治愈他们的病情。CVs可以针对肿瘤特异性抗原（TSAs），也称为新抗原、肿瘤相关抗原（TAAs）、癌症胚系抗原、病毒相关抗原或TAAs。CVs可以是细胞基础的（如针对转移性前列腺癌（PC）的树突状细胞（DC）疫苗Provenge（sipuleucel-T）针对前列腺酸性磷酸酶）、肽/蛋白基础的，或基因（DNA/RNA）基础的。新抗原是肿瘤特异性化合物，可以由MHC分子呈递并被T细胞识别，使它们成为增强治疗特异性和降低非特异性自身免疫风险的理想免疫学靶标。CV通过针对特定的私人表位和共享抗原，有潜力治疗病情。通过减少疫苗接种的频率和持续时间，可以在不牺牲效果的情况下提高CVs的可行性。然而，体内研究的广泛长度和疫苗接种程序的多种潜在变化阻碍了它们的优化。当前CV试验受到免疫学检测未能追踪临床显著反应指标的限制。最近在测量和表型分析乳腺癌患者循环肿瘤细胞（CTCs）方面的进展表明，CTCs可能在评估基于疫苗的免疫疗法效果中发挥作用。某些头颈癌以及宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌都与人类乳头瘤病毒（HPV）有关。因此，有效的HPV疫苗接种提供了减少与HPV相关的发病率和死亡率的机会。

1.引言

癌症是一种异常细胞无控制地增殖并可能侵入周围组织的状况。几乎身体的任何部位，包含数万亿个细胞，都可能成为癌症的发病部位。人类细胞通常为了扩张、增殖和根据身体需要创造新细胞而分裂。新细胞在旧细胞因衰老或损伤死亡时替换它们。三种主要类型的肿瘤如下：

1.良性（非癌性）：这些肿瘤是良性的。它们不会扩散到身体的其他区域或侵入邻近组织。

2.癌前病变：尽管这些肿瘤中的细胞目前不是癌性的，但它们有发展成癌症的潜力。

3.恶性：这种类型的癌症存在于肿瘤中。乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌和PC是最常见的癌症。大约三分之一的癌症死亡是由吸烟、高体重指数、饮酒、摄入少的水果和蔬菜以及缺乏运动引起的。癌细胞与健康细胞在几个方面有所不同。例如，癌细胞在没有信号指示它们这样做的情况下生长。正常细胞只有在收到这样的信号时才会扩张。癌细胞还忽视通常会指示细胞停止分裂或经历程序性细胞死亡的信号，即所谓的凋亡。它们侵入周围区域并扩散到其他身体部位，而大多数正常细胞不会穿过身体并在接触到其他细胞时停止生长。肿瘤附近的血管应该扩张。这些血管从肿瘤中运输废物，并为肿瘤提供氧气和营养。癌细胞还试图逃避免疫系统，免疫系统通常会消除受损或异常的细胞。

1.1.癌症/癌的不同类型的总结见图9.1。

图9.1 转移性器官趋向性。来源：采纳自：Fares等人。

1.2.癌症的病因

许多癌症，特别是成人癌症，已与频繁暴露或风险因素有关，如前所述。风险因素是可能增加患病可能性的事物。尽管风险因素并不总是导致疾病，但它可以削弱身体的防御能力。以下机制和风险因素被提出作为潜在的癌症触发因素：

1. 生活方式因素：吸烟、摄入高脂肪饮食和接触危险化学物质是可能增加某些成人癌症风险的生活方式选择。

2. 家族史：遗传、继承和家族史可能在一些儿童恶性肿瘤中扮演重要角色。一个家庭中可能发生多起癌症病例。

3. 暴露于某些病毒：某些儿童恶性肿瘤，如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，已与增加患EB病毒和HIV（导致艾滋病的病毒）的机会有关。病毒可以引起细胞的变化，导致形成改变的细胞，最终发展成继续分裂和繁殖的癌细胞。

4. 环境暴露：已对儿童恶性肿瘤与接触杀虫剂、化肥和电线之间的直接联系进行了研究。

1.3.癌症流行病学

根据世界卫生组织（WHO）和全球癌症观察（GLOBOCAN）提供的最新的基于人口的癌症发病率和死亡率数据，以及2018年预计的病例数和死亡人数，将提供癌症发病率的全面概述。此外，还将展示截至2019年通过持续下降的癌症死亡率预防的癌症死亡总数的估计值（图9.2）。

图9.2 估计的癌症流行病学数据、总体死亡率和百万死亡率。来源：修改自：世界卫生组织。

1.4.癌症及其分子机制

癌症及其分子机制总结在图9.3中。

图9.3 循环肿瘤细胞（CTCs）的机制。来源：修改自：Chen等人。

1.5.癌症的征兆和症状

癌症的征兆和症状显示在图9.4中。

图9.4 癌症的症状。来源：修改自：Sawicki等人。

1.6.癌症疫苗（CV）

新的疫苗技术有能力阻止许多常见病，疫苗已被用于阻止和治疗多种疾病超过200年。预防性或预防性癌症疫苗可以通过诱导特定的免疫反应，在癌症可能表现出来之前攻击癌症，从而降低疾病发生率。创建CVs有几种技术，包括与抗原呈递细胞（APCs）融合、封装在脂质体中，或加入聚乙烯乙二醇（PEG）和泛DR辅助T淋巴细胞表位等稳定剂。CVs可以包含各种不同的成分，如肽和碳水化合物（PADRE）。目前，有五种CVs用于临床，保护人们免受人类乳头瘤病毒（HPV）或乙型肝炎病毒（HBV）的侵害，以预防包括口腔和宫颈癌在内的多种癌症。预防性CVs可以诱导体液（B细胞，或抗体介导的）、细胞（T细胞）或两种类型的适应性反应的组合。这些癌症预防疫苗目前正在研究中，并且有能力阻止或减缓肿瘤的生长以及减少多种恶性肿瘤的病例。在引发适应性免疫反应方面，每种疫苗都有其优点和缺点。

2.预防性癌症疫苗

2018年，近1000万人死于癌症，使其成为全球仅次于心脏病的第二大死因。此外，当前癌症预防药物的不足状态损害了高风险个体的生活质量。因此，迫切需要创新的癌症治疗选择。传统药物的一个替代方案是使用CVs。术语“免疫疗法”通常指的是慢性病的管理，而“疫苗”一词特别描述预防性免疫治疗。为了区分这两种方式，我们将使用“治疗性疫苗”和“预防性疫苗接种”这两个短语以及“疫苗”一词来涵盖所有免疫干预措施。现有和新型疫苗的开发都可以从建模方法的实施中受益。疫苗的最终目标是激活免疫系统细胞，如直接针对肿瘤细胞的T淋巴细胞或产生抗体（mAbs）的B淋巴细胞。为了使这种激活发生，必须在细胞表面的抗原被原始蛋白质状态下的Abs识别。

疫苗接种的最终结果是激活免疫系统细胞，如消除肿瘤细胞的T淋巴细胞或产生抗体的B淋巴细胞。在细胞表面，抗原必须在其原始蛋白质状态下被抗体识别。一旦附着，抗体可以通过补体介导的细胞毒性或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性杀死肿瘤细胞。T淋巴细胞识别被识别细胞表面的蛋白质作为与各种大小肽段的主要组织相容性复合体（MHC）复合体。最近的研究表明，疫苗策略可能对癌症的预防和治疗都有帮助。因此，使用肿瘤疫苗引发对免疫原性较弱的肿瘤形态的免疫反应是可能的。抗体、树突状细胞（DCs）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的部署都是众所周知的癌症免疫疗法方法。癌症免疫疗法通常包括冷漠和至关重要的治疗，它可以是有针对性或无针对性的。与主要使用患者的免疫系统对抗癌细胞不同，被动免疫反应使用首先在体外创建然后给予患者的免疫细胞或其他物质（体外）。通过提供即时而强大的免疫细胞力量，这一过程被认为支持并增强患者自身免疫系统对抗肿瘤生长的能力。当患者的免疫系统严重受损时，被动免疫疗法可能是有益的，因为它避免了激活内源性免疫的需要。自然杀伤（NK）细胞在被动免疫疗法中以抗体的形式被需要，以诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。CV的目标是要么启动针对肿瘤抗原的新免疫反应，要么重新唤醒之前较弱的抗肿瘤免疫。与化疗相关的严重副作用相比，由于宿主免疫系统对癌症特异性的激活，可能会出现相对较轻微的副作用（局部红斑，类似流感的症状）。癌症疫苗主要在治疗环境中进行了研究，即在已经建立恶性肿瘤的患者中，而不是预防性免疫，后者旨在防止潜在的未来对传染病原的暴露。由于许多传染病在过去的一个世纪中已经显著减少或根除，疾病预防疫苗对全球传染病的负担产生了重大影响。然而，对治疗性癌症疫苗的高期望尚未实现。这主要是因为直到几年前才很少认识到免疫抑制环境（表9.1）。

3.预防性癌症疫苗接种策略

CV可以分为两个主要类别。有两种类型的疫苗：治疗性疫苗用于治疗已经扩散的癌症，通过增强免疫系统的抗肿瘤能力，以及预防性疫苗旨在预防健康个体的正常细胞发展成癌症。癌症疫苗接种的主要挑战包括找到正确的抗原、佐剂和免疫反应。已经证明，肽、蛋白质、整个肿瘤细胞、DC、DNA和病毒疫苗都可以诱导肿瘤抗原特异性免疫，每种都有不同的优势和局限性。

3.1.基于肽的疫苗

基于肽的CV是一种亚单位疫苗，它使用复杂的肿瘤抗原中的特定肽进行疫苗接种。基于它们能够结合特定HLA-I或HLA-II分子的能力来识别肿瘤特异性肽。针对HLA类I分子的优势在于，相当一部分人群（高达35-50%）可能拥有HLA-I的个体副本。结合HLA类I的肽包含独特的序列，这增加了疫苗所需的序列数量，以确保适当的人群覆盖。最近的研究表明，单个HLA-DR肽可以结合到多个HLA-DR亚型。因此，开发各种疫苗可能需要比HLA类I肽更少的HLA类II肽。与蛋白质疫苗相比，基于肽的CV具有几个优势，包括成本较低、合成、配方和交付简单。然而，使用特定肽CV时，肿瘤细胞中抗原丢失变异的出现可能构成挑战。使用多价肿瘤抗原，如异质整个肿瘤细胞疫苗，可能有助于减轻抗原丢失变异的风险，并提高人群覆盖率。

3.2.肿瘤的全细胞疫苗接种

整个肿瘤细胞疫苗接种是一种成功的方法，用于管理已被杀死或减毒的肿瘤细胞，通常与共刺激物质如细胞因子结合。这个过程分为三大类疫苗：自体的、异质的和基因修饰的。与专门的肽疫苗接种不同，整个肿瘤细胞疫苗接种允许免疫系统自然识别大多数免疫原性肿瘤特异性抗原（TSAs），消除了对MHC限制性表位发现的需求。然而，共刺激佐剂的存在可能会导致自身耐受性对正常分子的破坏，从而可能引发自身免疫反应。研究表明，将休眠黑色素细胞基因修饰以分泌免疫刺激性分子，如GM-CSF，通过吸引DCs和巨噬细胞增强肿瘤抗原呈递，从而产生肿瘤特异性CD4和CD8 T细胞、NKT细胞和抗体，有效排斥肿瘤。目前，正在进行研究以调查将自体整个肿瘤细胞方法作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和急性髓系白血病治疗选择的使用。

3.3.热休克蛋白疫苗

从患者的肿瘤细胞中，热休克蛋白（HSPs）表达多种未知的免疫原性肿瘤抗原，这些抗原可以被分离并用作多价自体CV配方。HSPs在肿瘤抗原呈递和交叉呈递中的作用仍然在很大程度上未知。根据某些研究，HSPs可以结合并递送肿瘤抗原到APCs通过HLA-I和II分子，激活特定于肿瘤的CD8和CD4 T淋巴细胞。HSPs作为佐剂的能力以及在激活先天和适应性免疫反应方面的效果是HSP疫苗有效性的基础。当表面HSP受体如C型凝集素受体（CLRs）和清道夫受体被激活时，DCs会经历成熟过程，使它们能够作为强大的APCs。使用Hsp7-HPV 16融合蛋白疫苗在晚期宫颈癌妇女中进行的第二阶段临床试验显示了强大的免疫反应和显著的病变减少。

3.4.基于抗独特型抗体的疫苗

在注射肿瘤特异性单克隆抗体（mAbs）后，可能会发展出针对初始疫苗的自体抗体。这些后来的抗体，也称为抗独特型抗体，特定于原始mAb的独特型。正在研究的疫苗是由含有肿瘤特异性独特型的肿瘤产生的免疫球蛋白（Ig）制成的。抗独特型疫苗之所以重要，是因为它们可以有效地免疫非蛋白质抗原，包括特定于肿瘤的脂质或碳水化合物抗原，以引发有效的T细胞记忆。

3.5.基于树突状细胞（DC）的疫苗

即使在已经尝试了所有可用治疗选择的晚期疾病患者中，DC治疗也是一种当前的、健康的、有希望的癌症治疗和预防药物。对于肿瘤生物学家来说，使用DCs在癌症药物中触发最有效的肿瘤抗原特异性反应是完全有意义的，因为它们是最熟练的激活原始T细胞的激活剂。通过慢病毒、逆转录病毒、禽痘病毒、腺病毒和阿尔法病毒等病毒载体转导的DCs，整个杀死的肿瘤细胞和肿瘤细胞蛋白提取物，以及使用杂交技术与肿瘤细胞融合的DCs，只是迄今为止创建的一些基于DC的CV。每种功能的DC功能亚群可以通过不同的功能T CD4亚群激活或抑制。

3.6.DNA和病毒载体基础疫苗

通过注射编码适当抗原的基因修饰DNA，DNA疫苗提供了比其他疫苗过程几个独特的优势。这些优势包括能够引发广泛的免疫反应，生产简便，成本低，以及不需要了解HLA-I和II基因型的知识。与基于蛋白质的疫苗一样，DNA疫苗依赖于抗原呈递细胞（APCs）消化和展示抗原。DNA疫苗的目标是使用细菌载体将特定的肿瘤抗原基因引入体内。观察到质粒诱导的免疫反应的第一个实例发生在小鼠接种编码人类生长激素的质粒时，导致抗体的产生。实际上，表达肿瘤抗原的宿主细胞侵入淋巴结，分泌特定的肿瘤抗原，然后，在被DCs捕获并呈递给T细胞或被B细胞识别后，引发多种免疫反应。与依赖单一免疫臂的基于肽的疫苗不同，DNA疫苗激活了免疫系统的广泛效应臂。通过将DNA编码到病毒载体中，可以设计DNA疫苗平台以更具免疫原性。多年来，活重组病毒疫苗一直被研究作为潜在的癌症疫苗。病毒载体提供了一种可行的递送肿瘤抗原的方法，因为它们模拟了真正的感染并提供了完全激活DC所需的危险信号。已经开发了基于痘病毒的多种病毒载体，包括禽痘病毒、禽痘、改良的安卡拉牛痘病毒（MVA）、金丝雀痘、重组腺病毒和疱疹病毒。使用病毒载体的第一个试验是在二十多年前使用牛痘进行的。

3.7.基于颗粒的疫苗

微粒、乳液、免疫刺激复合物（ISCOM）、脂质体、病毒体和类病毒颗粒（VLPs）越来越多地被用作疫苗配方中的载体，以更具免疫原性的形式将癌症抗原递送到DC。颗粒平台的一个优势是它们能够在表面携带多个肿瘤抗原副本，这些副本可以与被DCs、巨噬细胞和B细胞内化的副本一样有效。颗粒平台的另一个好处是它们与病原体的大小相似。此外，为了增强DC激活并引发最有效的适应性免疫反应，在配方过程中应包括热休克蛋白（HSP）和未甲基化的CpG DNA等危险信号和共刺激因子与肿瘤抗原一起。

3.8.结合治疗

将癌症疫苗（CVs）与其他免疫治疗和非免疫治疗技术相结合，如单克隆抗体（mAbs）、化疗、放射治疗和手术，可能会获得最成功的癌症治疗效果。在癌症疫苗接种（称为“启动”）之后，再进行其他免疫治疗和/或非免疫治疗（称为“增强”），可能会产生最佳的癌症治疗方案。在临床前和临床环境中，有多种结合治疗的实例。用曲妥珠单抗预处理肿瘤细胞可以增加HER-2特异性T淋巴细胞的细胞毒性。假设该抗体导致HER-2内化和降解，增加HER-2-MHC的呈递量，最终增强HER-2特异性T细胞的激活和增长。目前正在进行临床试验，以检验这种组合是否可能提高疗效。针对CD25的免疫疗法和利用物质及程序耗尽或抑制循环Treg，如环磷酰胺、抗CTLA4和Denielukin diftitox（图9.5）。

图9.5 癌症疫苗开发策略。来源：修改自：Singh等人。

4.预防性癌症疫苗案例研究

4.1.宫颈癌HPV疫苗

广泛认为，宫颈癌筛查可以降低该病的发生率和死亡率。不同国家采用不同的宫颈癌筛查方法。有组织的宫颈癌筛查计划可能比机会性筛查更有效，因为它们能够在预定的时间间隔内实现高参与率，确保平等获取和优秀的诊断标准。像英国、澳大利亚、加拿大、芬兰和新加坡这样的高收入国家是已经实施协调宫颈癌筛查计划的国家的例子。另一方面，由于机会性筛查、筛查覆盖不足和疫苗接种覆盖不足，东欧国家经历了更高的宫颈癌发病率和死亡率。以Romanowsky染色为特征的机会性宫颈癌筛查在大多数中亚国家、高加索地区、俄罗斯联邦和前苏联西部地区普遍存在，常常是有限的或未被发现的覆盖。发达国家在过去40年中显著降低了宫颈癌的死亡率和发病率，主要是由于引入了细胞学涂片筛查。例如，在美国，实施协调的宫颈癌筛查计划和83%的筛查率自20世纪50年代和60年代引入Pap涂片细胞学检测以来，导致宫颈癌死亡和发病率下降。在发展中国家，有6%到8%的人口被筛查计划覆盖。最近，国际筛查建议已经发布，并且尽可能包含HPV检测。尽管在疾病理解和有效筛查方面取得了显著进展，但由于资源可用性、执行策略、实验室和病理测试质量以及社区意识的不同，宫颈癌筛查计划的有效性也有所不同。筛查和HPV基因分型需要昂贵的材料和专业人员，这使得许多贫困国家面临挑战。即使在拥有健全医疗体系和既定宫颈癌筛查方法的富裕国家，人口覆盖率也不尽如人意。不同国家和年龄组之间的筛查检查频率也有所不同。对于像英国和美国这样的国家，建议21至29岁之间的女性每三年筛查一次，而30至65岁之间的女性每五年筛查一次。早期检测筛查的目标众所周知，根据一项针对50至70岁英国成年人的基于人口的调查结果。然而，筛查未能在所有人群组中预防癌症。然而，也有一些例外。例如，中亚国家吉尔吉斯斯坦没有宫颈癌筛查计划。在南非，2000年建立了国家宫颈癌筛查策略，允许从30岁开始每10年进行三次免费的宫颈涂片检查。尽管一些国家有组织筛查计划，但由于成本、获取、焦虑、对筛查过程的不适、对癌症的恐惧或健康素养低等问题，服务不足、无保险和代表性不足的人群仍未能充分从筛查中受益。这些因素都与宫颈癌的不良结果相关。

5.FDA批准的预防性癌症疫苗列表

疫苗是支持身体免疫系统的药物。它们可以教会免疫系统识别和消除危险的微生物和细胞。你在一生中接受各种疫苗接种以预防常见疾病。也有癌症疫苗可供选择。既有癌症预防疫苗，也有癌症治疗疫苗。HPV是一种相对普遍的性传播感染，它会导致某些恶性肿瘤。HPV疫苗提供了针对经常导致这些恶性肿瘤的HPV株的防护。尽管它可以在9岁时就接种，但建议11至12岁的儿童接种HPV疫苗。所有26岁以下的人如果之前没有接种过HPV疫苗，都建议接种。不建议26岁以上的人接种HPV疫苗。然而，一些尚未接种HPV疫苗的27至45岁之间的成年人，在与医生讨论他们发展新的HPV感染的风险和接种疫苗的潜在优势后，可以选择接种（表9.2）。

• 副作用：疫苗通常是安全的、必要的，并且可能会降低发病率和死亡率。然而，它们确实存在触发自身免疫性疾病的潜在风险。像任何药物一样，疫苗可能会有不良反应。在HPV疫苗接种后，可能会出现轻微的副作用，如手臂疼痛、发红或注射部位肿胀、发热、感到虚弱或头晕、呕吐、疲劳、头痛、关节或肌肉疼痛以及自主功能障碍。这些症状通常是暂时的，一两天内就会消失。值得注意的是，晕厥虽然在青少年中更常见，但可能发生在任何疫苗接种后，包括HPV疫苗。

5.1.希瑞适疫苗

希瑞适是一种针对特定HPV株的疫苗，这些HPV株可能导致癌症。宫颈癌是一种从宫颈发展起来的癌症，有可能渗透或扩散到身体的其他部位，是全球女性中第二常见的癌症。据估计，每年有49.3万新病例和27.4万宫颈癌死亡病例。大多数病例，大约83%，发生在发展中国家，尼日利亚占所有女性癌症病例的15%。在HPV感染之后，可能会发展出前体病变，这些病变可能会发展成宫颈上皮内瘤变和宫颈癌。与往年相比，宫颈癌在非洲更为普遍。2012年，宫颈癌的生存率在美国为70%，在西欧为66%，在撒哈拉以南非洲仅为21%。研究人员检查了尼日利亚阿南布拉州的护理和助产学校学生中使用希瑞适的相关变量，由于宫颈癌的发生率和死亡率较高。研究结果可以帮助政府和其他私人组织设计增加希瑞适疫苗可用性和使用的举措。这反过来将支持尼日利亚护理和助产课程的发展，并强调宫颈CV的重要性。

5.2.HPV疫苗

引发针对肿瘤抗原的T细胞反应而不攻击正常细胞是具有挑战性的。在许多类型的癌症中，肿瘤细胞激活的基因只在胚胎发育期间表达，从而发展出抗原靶标。然而，许多肿瘤是由基因突变引起的，这些基因在正常生理情况下对维持细胞稳态至关重要。由于突变发生在原始肿瘤、转移或复发的位点之间，这些恶性肿瘤更难治疗。这些变化可能导致新抗原的产生。针对“新抗原”的好处在于，专门针对它们的T细胞，根据定义，不是无反应的或耐受的。新抗原可能由内在突变或传统的癌症治疗方式如化疗或放疗产生。在没有首先识别新抗原的情况下，针对由HPV等感染性感染引起的恶性肿瘤的免疫疗法可以直接针对病原体本身。迄今为止测试的传递方法包括裸DNA、HPV肽、HPV蛋白、活减毒细菌载体、活减毒病毒载体和灭活病毒载体。9价人乳头瘤病毒疫苗（9vHPV）可以管理和预防6、11、16、18、31、33、45、52和58型HPV感染。它属于被称为疫苗的药物组。引起癌前和癌症病变的最常见性传播病毒（STVs）是HPV。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了9价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（9vHPV）。重组9vHPV是从6、11、16、18、31、33、45、52和58型HPV的L1 VLP致癌蛋白亚单位成分生产的。2016年的免疫原性研究表明，疫苗中的非活性HPV L1 VLPs激发针对多种HPV株的中和抗体的产生，并引发强烈的体液免疫反应，提供针对HPV相关疾病和发育不良病变的保护。同一研究表明，9vHPV的抗体滴度比自然感染产生的抗体滴度高10至100倍。9vHPV的肌肉注射在三角肌或前外侧大腿区域进行。对于成人和儿童患者，单药治疗包括0.5毫升的悬浮液。根据患者初次接种时的年龄，9vHPV免疫遵循两剂或三剂的接种计划。

5.2.1.在特定患者群体中的使用

1.肾功能不全：制造商的产品标签没有提供任何关于肾功能不全个体剂量调整的信息。

2.妊娠：根据美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国妇产科医师学会（ACOG），不推荐在妊娠期间使用HPV疫苗。需要注意的是，如果HPV疫苗无意中被给予妊娠妇女，安全数据是令人放心的。然而，如果患者开始接种疫苗系列，随后怀孕，建议推迟进一步剂量直到妊娠结束后。

3.哺乳期考虑：根据CDC，给予哺乳母亲的免疫接种不影响母亲和婴儿的母乳喂养安全性。例如，接受活性四价HPV疫苗的母乳喂养婴儿在母亲接种后30天内发生肺炎的比例略高。然而，疫苗本身并不负责任何不良反应。母亲接种疫苗不禁止母乳喂养，卫生保健提供者可以给予哺乳期患者HPV疫苗。

5.2.2.不良反应

晕厥、系统性事件和注射部位事件是与9vHPV最常报告的副作用。注射部位的反应，如疼痛、肿胀、红斑和触痛，在免疫接种后五天内观察到。系统性事件，包括头痛、发热、倦怠和恶心，在15天内被注意到。此外，接种9vHPV疫苗后发生的晕厥已被记录，这给患者带来了重大的二次损害风险。

5.2.3.禁忌症

接种的唯一绝对禁忌症是对任何疫苗已知成分的过敏。因此，对酵母过敏的个体禁忌接种9vHPV，因为它是一种在酿酒酵母（酿酒酵母）中生产的重组疫苗。CDC建议在中度或重度急性疾病的情况下不要接种疫苗，卫生保健提供者应将疫苗接种推迟到急性疾病症状消退。额外的禁忌症包括对四价疫苗的前一剂量对9vHPV或4vHPV的过敏性休克。

5.2.4.毒性

9vHPV是一种安全性高、通常耐受性良好的疫苗。也观察到了轻微的系统性不良反应，如头痛、发热、疲劳和恶心。轻微的注射部位副作用包括不适、水肿、红斑和疼痛。过敏性休克和超敏反应的毒性效应更为严重。为了获得最佳反应，应每5至15分钟重复肌肉注射肾上腺素。

5.2.5.预防性HPV疫苗的应用

这种疫苗接种覆盖水平足以在一般人群中的男性中实现群体免疫，以及显著降低hrHPV的流行率和相关的宫颈病变率。重要的是，通过地点和经济水平评估全球HPV疫苗接种的分布，发现全球许多弱势女性群体接受的疫苗接种很少或根本没有。一个促成因素是当前疫苗的相对高成本。疫苗接种计划的资金与基于筛查的策略的资金竞争，免疫对已经感染HPV79的个体几乎没有或没有好处。实际上，模型表明，尽管效果较差，对年龄较大的女孩短暂引入补种疫苗将推迟宫颈癌发病率的降低几年。在女孩第一次月经前针对青少年女孩被认为是预防宫颈癌的最有效方法，这种方法非常成功。然而，鉴于迄今为止HPV疫苗的长期效果，可以考虑引入儿童疫苗接种时间表，甚至将HPV疫苗与其他儿童疫苗一起作为现有时间表的一部分，以减轻基础设施的压力。为确保没有儿童在未接受HPV疫苗的情况下达到性成熟，将需要逐步取代目前的青少年免疫方案。尽管有针对特定hrHPV的许可疫苗，但仍有可能其他hrHPV株会引起疾病。因此，即使在已接种疫苗的个体中，也仍然进行宫颈筛查，尽管成本高昂。由于接种疫苗的女性疾病发病率降低，宫颈细胞学的绩效指标、阴道镜转诊标准、阴道镜实践和组织学报告已被修改。

这种影响可能通过延长筛查间隔和/或过渡到以HPV筛查（包括自筛查）为主要方法来减轻。然而，在推广筛查和免疫接种的双重策略方面仍面临挑战，特别是在物流和成本成为重大障碍的不发达国家。尽管如此，儿童免疫接种已被证明对各种病原体有效，利用以往的儿童免疫接种方案是提高疫苗接种覆盖率和实现显著人口效益的成功方法。开发一种有效的多价配方，能够针对与疾病相关的全部HPV株，对于L1 VLP技术来说仍然是一个主要挑战。9vHPV疫苗可保护对抗宫颈癌最常见的七种类型。然而，增加更多的L1 VLP以保护其他高风险类型，每种类型只导致很小比例的恶性肿瘤，可能会使疫苗价格升至无法承受的水平。另一种策略是寻找一个单一的广泛保护性抗原。L2的氨基末端包含许多保护性表位，包括被单克隆抗体RG1识别的17至36残基。早期治疗研究已经调查了这两种策略，并发现它们具有免疫原性和良好的耐受性。然而，这些短暂的试验中没有测试预防效果，并且治疗活性的证据很少。尽管预防性HPV疫苗计划的实施缓慢且不均衡，但仍需要筛查和治疗与HPV相关的宫颈疾病。需要解决这些问题，以显著改善全球预防性HPV疫苗接种。

5.3.GARDASIL-9疫苗

由HPV类型纯化的主壳L1蛋白重组成VLPs，作为Gardasil9（一种重组HPV 9价疫苗）的活性成分。由于使用纯重组蛋白作为抗原，Gardasil9需要一种有效的佐剂来产生高水平和持久的抗体。以前，人们认为Gardasil9的佐剂，无定形磷酸铝氢氧化物（AAHS），需要一个或多个Toll样受体（TLR）激动剂，如在重组乙型肝炎疫苗RecombivaxHB®中发现的磷脂。然而，纯HPV L1蛋白和Gardasil9都不含有磷脂。尽管如此，根据FDA的说法，Gardasil4确实含有特定的重组DNA片段，这些片段特异于HPV L1，可能在Gardasil9中作为TLR-9激动剂。Sanger测序显示HPV 18、11、16和6 L1基因DNA附着在不溶性的AAHS纳米颗粒（NPs）上，尽管它们在同一疫苗样本中的分布是不均匀的。这些片段表现出非B构象，至少部分如此。需要进一步的研究来优化Gardasil中已知具有强大TLR-9激动特性的HPV DNA分子。

6.预防性癌症疫苗的前景、后果和未来挑战

CV研究在检查点抑制剂、过继细胞疗法和针对肿瘤抗原的单克隆抗体取得成功后，有望取得更多突破性发现。在临床上晚期恶性肿瘤不能单独通过疫苗有效管理的情况下，与其他方法的联合治疗的协同效应将至关重要。通过使用CVs刺激免疫反应，然后通过抑制负性调节免疫信号的抑制剂来放大它们，可以增强对“冷”肿瘤（自然不具有免疫原性）的检查点阻断和其他免疫调节机制抑制剂的效力。CVs有潜力解决当前癌症免疫治疗方案中低反应率和效力的挑战。因此，调查CVs作为一种预防性或预防性措施是合理的，包括初级和二级预防。例如，针对HER2/neu的DC疫苗在原位导管癌中的局部给药已显示出减少或消除HER2/neu表达的有希望的结果。还在对Lynch综合征或具有微卫星不稳定性（MSI）的高危结直肠癌（CRC）患者进行预防性疫苗的研究。免疫疗法在治疗各种肿瘤类型方面提供了持久的效力和广泛的适应性。其持久性在于重新激活身体的免疫系统，使其能够在较长时期内消除肿瘤细胞。治疗可以有效阻止肿瘤的传播和复发，同时恢复和增强身体的免疫系统。它展示了全面检测、定位和消除肿瘤细胞的能力。此外，它还可以完全根除微小的病变和体内的残留肿瘤细胞。与传统治疗相比，免疫疗法的副作用最小。治疗选择有限，用户非常挑剔。免疫疗法在治疗“免疫抑制型”和“免疫排斥型”肿瘤时效果不佳。使用免疫检查点抑制剂存在不利调节的风险，可能导致自身免疫疾病甚至死亡。治疗后，一些患者可能会经历各种意想不到的负面效果，包括可能加速患者死亡的超进展疾病。许多因素影响免疫疗法的效力，患者的生存机会和预后仍然未知。治疗成本高昂。疫苗接种的分布存在问题，包括特定的给药途径。一个例子是CVs的可用性。在尖端研究中心之外，由于它们依赖于制造或输送设施，推广某些疫苗在社区中的使用是具有挑战性的。为了成功增加CVs的利用，应该使疫苗接种平台更加易于访问。与针对传染性生物体的疫苗接种不同，后者从治疗成功的CVs中获得知识，CVs的最佳间隔或剂量在很大程度上是未知的。

一种经过验证且极为重要的癌症患者治疗方法是癌症免疫疗法。鉴于在扩展内源性和合成免疫疗法技术方面投入了大量的临床调查和研究工作，有必要集中关注关键问题并识别阻碍临床实践发展和基础知识发展的主要障碍。在这里，我们概述了癌症免疫疗法的十大障碍，这些障碍从缺乏将临床前结果转化为实际应用的信任到需要确定任何个体患者最佳的免疫疗法组合。克服这些障碍需要基础科学家和医疗专业人员的共同努力，同时集中资源以加快对癌症与免疫系统之间复杂联系的认识以及更好的癌症治疗替代方案的创造。癌症免疫疗法的10个重要障碍：

• 创建人类免疫的临床前模拟。

• 确定影响癌症免疫的关键因素。

• 认识器官特异性肿瘤免疫的背景。

• 理解原发性和继发性免疫逃逸驱动因素在分子和细胞水平上的差异。

• 概述自然免疫相对于人工免疫的优势。

• 早期临床研究可以高效快速地评估癌症免疫疗法的组合。

• 全面描述类固醇和免疫抑制对自身免疫毒性和癌症免疫疗法的影响。

• 使用复合生物标志物来增强定制方法。

• 改进癌症免疫疗法的监管终点。

• 使用多种药物的组合方案进行癌症免疫疗法可能增加长期生存率。

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2023年疫苗接种攻略

阳过了，该怎么打疫苗？最全接种指导手册来了

撰写| 药时空

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice