突破*胃来可期 | 德曲妥珠单抗实现胃癌远处转移灶的深度缓解

*仅供医学专业人士阅读参考

挑战重重的后线治疗，如何破局？

胃癌作为中国常见的恶性肿瘤之 一[1] ，其死亡率虽在近年来因早筛、早诊及综合治疗理念的推进而有所下降，但仍占据全球癌症死亡率的第2位。胃癌治疗策略的不断探索与创新对于改善患者预后，提高胃癌的生存率至关重要。在此背景下，为推动我国胃癌诊疗的规范化建设，加强不同区域医生间的经验交流，并促进消化道肿瘤治疗新理念的推广，由中国老年学和老年医学学会精心策划的消化道肿瘤治疗专家论坛，适时推出了“突破·胃来可期”——胃癌靶向治疗全程管理治疗理念优化项目。该项目旨在搭建一个专业的交流平台，聚焦于胃癌治疗领域的前沿进展，让医生们能够分享真实的规范化诊疗经验，为患者提供更精准、更有效的治疗，共同为提升我国胃癌诊疗水平、改善患者预后贡献。

本期“突破*胃来可期”将分享2例HER2阳性晚期胃癌患者的全程诊疗经过，期望为临床诊疗实践提供参考。第一个病例由浙江大学医学院附属邵逸夫医院提供，第二个病例由河南省肿瘤医院提供。

病例介绍

病例1：浙江大学医学院附属邵逸夫医院

一、基本情况

患者男性，77岁。

病史回顾：2019年10月，患者于当地医院确诊“贲门（胃食管结合部）腺癌”，遂行全胃根治切除术，术后病理提示“中-低分化腺癌，术后分期：pT2N1M0，G3，IIA 期（切缘阳性）。”

临床诊断：贲门（胃食管结合部）腺癌术后（pT2N1M0，IIA期切缘阳性）

二、治疗经过

1.术后（一线）治疗（外院）：

治疗方案：2019年11月30日-2019年12月23日，患者接受“SOX”方案化疗2个周期。后因不良反应停用奥沙利铂，继续替吉奥单药化疗3周期。不良反应仍无改善，患者无法耐受，于2020年3月中断治疗，随后定期随访复查。

不良反应：持续骨髓抑制、肝功能异常。

复发转移：2020年7月，复查胸部 CT 提示：右下肺小结节，转移考虑。2020年11月，复查提示肺结节较前增大、增多。疗效评估：疾病进展（PD）。

2.二线治疗（外院）:

治疗方案：2020年12月31日和2021年1月5日，外院予以行肺部结节射频消融治疗。2021年1月，复查发现肺转移瘤进展。2021年3月2日-2021年9月11日，方案改为“阿帕替尼+信迪利单抗”治疗。

复发转移：2021年9月，复查提示肝、肺转移进展，基因检测（FISH检测）提示HER2扩增阳性。疗效评估：PD。

无进展生存期（PFS） ：6个月

更新诊断：贲门（胃食管结合部）腺癌（TxNxM1，IV期，HER2阳性），伴肝、肺转移。

3.三线治疗（外院）：

治疗方案：2021年10月2日-2021年12月28日，接受“阿帕替尼+信迪利单抗+曲妥珠单抗”治疗5周期。

复发转移：2021年12月，复查再次提示肝、肺转移较前进展。疗效评估：PD。

PFS：3个月

4.四线治疗（本院）：

治疗方案：患者入组DESTINY-Gastric06研究，（第一阶段）2022年2月11日-2022年6月9日，接受“德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）（300mg d1，Q3W）”治疗6周期；（第二阶段）因不良反应，2022年7月4日-2022年7月22日，德曲妥珠单抗剂量调整为5.4mg/kg，再行2周期治疗。

不良反应：（第一阶段） 乏力、纳差（皆1级）；（第二阶段）乏力（ 3级）、纳差（1级）

疗效评估：2022年3月24日，患者首次复查显示，靶病灶1（左下肺）由22mm缩小至14mm，靶病灶2（肝）由32mm缩小至15mm，余肝、肺转移灶均缩小好转。疗效评估：部分缓解（PR）。2022年5月5日和2022年6月30日，进行第2、3次疗效评估，患者肝肺转移灶部分较前略缩小，部分肺转移稍增大，疗效仍维持PR。

视频1. 基线（四线治疗前）影像学

视频2. 四线治疗后，首次疗效评估的影像学

图1. 四线治疗后，评效持续PR

复发转移：2022年8月5日，部分肺转移灶较前增大（肝内病灶尚稳定），评估PD（非靶病灶持续增大，非靶进展），遂予以登记出组。

PFS：6个月。

图2. 四线治疗后，第四次评效PD

5.姑息治疗

治疗方案1：2022年8月16日至2022年8月22日，患者接受右肺转移灶放疗。2022年12月复查：两肺多发转移，较前部分稍增大，肝内病灶尚稳定。综合放疗科会诊意见，考虑放射性肺炎风险高，决定暂缓治疗。2023年2月复查：两肺多发转移灶部分增大，肝内多个新发病灶。

治疗方案2：2023年2月9日至2023年4月14日，患者接受“维迪西妥单抗”治疗4周期，2023年5月复查：肺内病灶普遍增大，肝内出现新发病灶。

治疗方案3：患者拒绝化疗，口服“吡咯替尼”靶向治疗，后因状态不佳，未返院。

总生存期（OS）：3年2个月（从2020年7月确诊晚期胃癌至2023年9月15日去世）。

病例2：河南省肿瘤医院

一、基本情况

患者男性，62岁。

病史回顾：2015年5月，患者因胃部不适伴间断性钝痛，于当地医院查胃镜，病理提示“（胃窦）腺癌”，转至我院查全身增强CT示“胃小弯侧、胃角壁明显增厚；纵隔、锁骨上、肝胃间及腹膜后小淋巴结；双肺散在炎症。”，进一步完善检测，诊断为胃腺癌（cT4N0M0，HER2阳性，ECOG评分：0分）。2015年5月20日，患者在全麻下行“腹腔镜辅助下胃窦癌远端胃根治性切除术”。

术后分期：pT4aN2M0，IIIA期。

辅助化疗：2015年7 月1日-2015年11月19日，患者接受“SOX”方案化疗7个周期。

复发转移：2017年10月10日，患者复查提示：肝内出现新发转移病灶。

更新诊断：胃癌术后肝转移

二、治疗经过

1.一线治疗：

治疗方案：2017年10月20日至2018年2月26日，采用“曲妥珠单抗+顺铂+5-氟尿嘧啶”治疗6周期。2018年3月21日至2020年6月9日，治疗方案调整为“曲妥珠单抗”单药维持治疗26周期。

复发转移：2020年6月，患者复查全身增强CT提示，肝内低密度肿块较前增大，考虑转移 ，疗效评估：PD。

PFS1：32个月

2.二线治疗:

治疗方案：2020年6月12日至2020年7月29日，采用“伊立替康+PD-1抑制剂”治疗3周期。

复发转移：2020年8月，患者复查提示，肝内病灶较前增大，疗效评估：PD。

PFS2 ：0个月

3.三线治疗：

治疗方案：2020年8月26日至2021年2月21日，采用“多西他赛”治疗8周期。

疗效评估：治疗期间，患者定期复查，最佳疗效评估达：PR。

复发转移：2021年3月21日，复查提示，肝内出现转移病灶增大，疗效评估：PD。

PFS3 ：6个月

二次活检：HER2阳性

4.四线治疗（本院）：

治疗方案：2021年4月6日至2021年10月14日，采用“卡培他滨+奥沙利铂+PD-1抑制剂+曲妥珠单抗”治疗8周期。2021年11月18日至2022年1月12日，治疗方案调整为“卡培他滨+PD-1抑制剂+曲妥珠单抗”维持治疗3周期。

疗效评估：治疗期间，患者定期复查，最佳疗效评估达：PR。

复发转移：2022年2月14日，复查提示，肝内转移病灶增大，疗效评估：PD。

PFS4：10个月。

5.姑息治疗

治疗方案：2022年2月，患者入组DESTINY-Gastric06临床研究，采用“德曲妥珠单抗”治疗。

疗效评估：治疗期间，患者多次复查CT均提示肝内病灶呈逐渐减小的趋势，特别是在2022年8月21日复查的影像学图像中（图4），可见肝内转移病灶几近消失。最佳疗效评估：PR。治疗期间无不良反应，整体耐受良好。

PFS5：18个月。

图3. 五线治疗后，评效持续PR

图4. 五线治疗后，评效持续PR

OS：5年11个月（从2017年10月确诊晚期胃癌至2023年9月19日因新冠肺炎去世）。

总结

近年来，抗体药物偶联物（ADC）生物工程技术的不断创新，如提高药物抗体比例、采用可切割型连接子以及能引发旁观者效应的毒性载荷等，均进一步增强了新型ADC药物针对特定靶点肿瘤的治疗效果。尤其是在HER2阳性晚期胃癌靶向治疗领域的进展颇丰 [2] 。其中德曲妥珠单抗，凭借其在DESTINY-Gastric01研究[3]中的出色表现——中位OS超过1年，客观缓解率（ORR）达到51%，证实了其在胃癌后线治疗中的疗效，并在我国获得批准，单药适用于HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者三线治疗[4]。随着德曲妥珠单抗的临床应用，我们也看到了更多突破性的治疗案例。本文所分享的2例HER2阳性晚期胃癌患者的治疗经历，为我们提供了深刻的临床启示。

首例患者为77岁男性，经历了胃癌根治术后，术后病理提示患者虽然处于IIA 期，但分化程度较低（G3）和“切缘阳性”也意味着复发风险的增加。在传统化疗方案不耐受而中断治疗的情况下，患者在术后1年内就迅速出现肺、肝转移，并检测出HER2阳性。然而，以曲妥珠单抗为基础的方案仅取得了短暂的疾病控制（PFS仅 3个月）。当患者在四线治疗中加入德曲妥珠单抗后，靶病灶显著缩小，仅1个月即达到PR，且PFS延长至6个月，同时不良反应通过剂量调整即得到有效控制。尽管最终患者因病情进展而退出临床研究，但德曲妥珠单抗的PFS相较于传统抗HER2靶向药物有所延长，并提高了生活质量，充分展示了新型ADC药物在胃癌后线治疗中的潜力和价值。

第二例患者同样经历了多线治疗的失败，肝内转移灶持续进展，二、三、四线的治疗仅取得0+6+10个月的PFS，但在五线治疗中，德曲妥珠单抗再次展现了其强大的疗效。患者的肝内转移病灶明显缩小，几乎完全消失，整体疗效达到PR，且PFS长达18个月，无任何不良反应。这一惊人的疗效进一步证实了新型ADC药物在胃癌治疗中的有效性和安全性。该患者的总生存期达到5年11个月，也充分说明了后线治疗选择德曲妥珠单抗能为患者带来显著的生存获益。

综上所述，HER2阳性胃癌的治疗策略已逐渐从传统化疗转向靶向治疗，并进一步迈向ADC药物的新时代。德曲妥珠单抗在这两例患者的四、五线治疗中展现出的显著疗效和良好的安全性，为晚期胃癌患者提供了新的治疗希望，但同时也启示我们：若能在患者肿瘤负荷相对较低的三线治疗阶段即引入德曲妥珠单抗，或许有可能实现更佳的治疗效果与更长的生存期。另一方面，对于晚期胃癌，尤其是经过多线治疗后的患者，治疗选择极为有限。在绝境之下，这两例患者均入组了临床研究，不仅为患者提供了前沿的治疗机会，也为临床医生提供了宝贵的科研数据。因此在未来，我们应继续加强临床研究，推动胃癌治疗领域的不断进步。

科室介绍

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科

• 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科是浙江省最早成立的肿瘤内科，现已发展成为综合实力雄厚、全国知名的肿瘤诊治中心。肿瘤内科人才层次结构合理，是浙江省重要的肿瘤内科人才培养基地。肿瘤内科通过与美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）进行多层次、全方位的合作，为肿瘤患者提供国际权威的医疗咨询。作为国内最早开展肿瘤射频消融治疗的单位之一，尤其对于肺部、肝脏近膈顶部等特殊疑难部位肿瘤的射频治疗积累了丰富的经验。科室累计承担了400余项国际和国内多中心药物临床研究，为肿瘤患者提供更专业的医疗照护和更多元的治疗选择。

河南省肿瘤医院肿瘤内科

• 河南省肿瘤医院肿瘤内科是集医疗、教学、科研为一体的河南省临床医学重点学科、医院的肿瘤学也是国家临床重点专科，郑州大学医学院内科学及肿瘤学专业的硕士和博士授予点、国家药物临床试验机构（GCP）的肿瘤内科，现有10个病区，设有呼吸内科、消化内科、淋巴综合内科和综合内科等4个亚专科，是国内规模较大、综合实力较强的肿瘤专科。2019年被国家卫健委医政医管局和健康报社评选为“改善医疗服务示范科室”。

• 科室特色是开展恶性肿瘤的规范化和个体化治疗，包括全身化学药物治疗（术前新辅助化疗、术后辅助化疗）、靶向药物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等综合治疗恶性肿瘤。是河南省首家完成专业细化的肿瘤专科，方便了患者就医，培养了一批有良好临床技能和科研能力的专业人才。

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参考文献：

[1]郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3): 212-220.

[2]康殷楠,陈顺,解有成,等.抗体药物偶联物在HER2阳性晚期胃癌中的应用进展和展望[J].中国癌症杂志,2023,33(08):790-800.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.08.008.

[3]Yamaguchi K, Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01)[J]. 2022.

[4]2024年08月13日药品批准证明文件送达信息. Retrieved Aug 13， 2024, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240813153948107.html

答案：C正确。

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