“一针”治肿瘤？一文带你读懂细胞疗法

"一针"治愈肿瘤，细胞疗法真有这么神吗？细胞疗法到底进展到什么阶段，是否给所有肿瘤的患者都带来新希望？一文揭秘细胞疗法，帮助大家读懂这一肿瘤创新治疗手段的原理与前景。

备受瞩目的CAR-T细胞疗法，因其可以直接特异性识别肿瘤表面抗原，有高效性、靶向性和特异性等优势而广受关注。当前，细胞疗法已成为全球血液肿瘤治疗中的革命性疗法。

一种绝对"私人定制"的治疗方法

世界上首例CAR-T细胞临床治愈的血液肿瘤患者已生存超过10年，绝处逢生的案例激励着无数病友及其家庭。最新临床数据显示，当前获批的CD19 CAR-T疗法在复发难治性大B细胞淋巴瘤患者中客观缓解率可达到近80%。这是十分振奋人心的数据。当前，我国已批准了基于CD19和BCMA两个靶点的CAR-T用于治疗血液系统肿瘤。

有人马上会问，细胞治疗能用于血液系统肿瘤以外的其他肿瘤吗？应该这样说，与血液系统恶性肿瘤不同，实体肿瘤因肿瘤异质性、抑制性免疫微环境等因素，导致细胞治疗在实体肿瘤领域进展相对慢于血液系统肿瘤，但也获得了初步临床效果。

让我们先回到一个原点问题：到底什么是肿瘤的细胞免疫治疗？

简单说，肿瘤的细胞免疫治疗是一种基于"活"细胞的癌症免疫疗法。具体来说，就是从患者（部分健康供者）身上采集血液或肿瘤组织中的淋巴细胞，在体外根据需要进行培养、基因编辑修饰、扩增等操作，然后重新输注至患者体内。由此可见，这绝对是一种"私人定制"的治疗方法，每个人有专属自己的那份"药"。因采取的输注形式，因而有人简化理解这是"打一针治愈肿瘤"，但在实际操作层面，没有这么简单。

现货型产品有望进一步缩短治疗等候时间

当前，常见的细胞治疗有CAR-T、TCR-T、NK、TIL等，要说细胞疗法的特点，可就此分类来看。

■TCR-T细胞疗法

从原理上而言，CAR-T和TCR-T疗法都是通过在体外基因编辑修饰患者自身的T淋巴细胞，并将其回输患者体内以杀死肿瘤细胞的一种细胞治疗方式。

区别在于，二者识别抗原（靶点）的机制不同。CAR-T识别的靶抗原是细胞表面蛋白，TCR-T则能做到对MHC分子呈递的细胞内抗原片段的靶向，简单说就是靶点范围更广。

TCR-T的作用机制更接近T细胞的天然作用机制，副作用相对较低，医生较为关注的CRS（细胞因子炎症释放综合征）反应相对轻微。同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，而不足之处在于TCR-T细胞疗法有HLA限制性，也就是说，受益人群仅限于HLA匹配的患者，简言之就是免疫相容的患者。

■TIL细胞疗法

TIL是一群肿瘤组织内浸润的淋巴细胞混合群体，具有特异性高、杀伤能力广、归巢能力强、持续时间长、在肿瘤微环境中能够协同T细胞发挥抗肿瘤活性等特点。基于天然TIL细胞疗效有一定的局限性，目前已有临床研究开始探索基因修饰的TIL细胞治疗方案，以提高TIL细胞回输体内后的归巢能力、细胞杀伤毒性以及减少TIL细胞耗竭等增强TIL疗效。

■NK细胞疗法

NK细胞对肿瘤细胞具有免疫监测功能，NK细胞一旦被激活，能够直接识别病毒感染细胞或者突变的恶性细胞表面的相应配体，通过直接裂解、释放穿孔素等方式清除和杀伤肿瘤细胞。NK细胞也能通过基因修饰技术表达NK受体识别肿瘤细胞表面相应的配体进而激活NK细胞的杀伤活性，而且可增加能够促进NK细胞体内存活的元件，提高NK细胞在体内的存活时间，增强疗效。

此外，NK细胞可实现异体冻存剂型、制备成现货型产品，有望进一步缩短输注等待时间。对承受着疾病身心煎熬的肿瘤患者而言，能否缩短治疗等候时间对病情、对身心的调适都意义重大。

新疗法获批提速，临床试验项目孕育新生机

当前，有哪些已获批的肿瘤细胞免疫治疗？除了全球已获批血液肿瘤治疗的CAR-T细胞治疗产品，TIL细胞治疗和TCR-T细胞治疗在实体肿瘤治疗中也已经取得突破性的进展。美国药监局（FDA）于2024年2月批准了首款TIL细胞产品用于免疫治疗进展后的恶性黑色素瘤治疗；2024年8月加速批准了靶向MEAG-A4的首款TCR-T细胞产品用于滑膜肉瘤的治疗，为实体瘤细胞治疗新技术的转化注入强大的信心。

如何获得细胞治疗的机会？当前，国内除了国家药监局已批的可用于血液肿瘤的CAR-T细胞治疗产品，其他的肿瘤免疫细胞治疗可以通过正规医疗机构的临床试验项目获取，当然，患者也需要满足试验项目严格的入组和排除标准。

肿瘤患者如何更快、更有效地参加临床试验？这里以复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科开展的多项细胞治疗临床试验为例作一参考提示：

■试验前

申请参加临床试验时，需要携带患者本人身份证，带齐既往外院就诊材料，比如出院小结、门诊病历等，还有一些病理报告、影像学报告、血液检查报告。参与者充分理解所参加的药物的条件和要求，包括以后需要履行的责任和义务，签署知情同意书。

■试验中

配合研究者，提高自身的依从性，遵照临床试验的程序，进行检查、随访和治疗。如果试验中出现身体不适，需要及时报告负责的医生，以便迅速处理，最大程度地减少风险，保证患者自身的安全。

在参加临床试验时，工作人员随时会尊重患者本人是否继续治疗的意愿，任何患者均为自愿进行临床试验，中途可随时退出临床研究。

■试验后

试验过程中和试验结束后，患者可能会接受长期的随访，以观察药物的不良反应和疗效。

　　作者：王红霞 陈健华

文：王红霞 陈健华（复旦大学附属肿瘤医院大内科主任、主任医师，副主任、主任医师） 图：视觉中国 编辑：张菲垭 责任编辑：唐闻佳

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