独家专访|首位入选《自然》年度十大人物的上海医生因何“了不起”

12月10日，国际权威学术期刊《自然》公布了年度十大人物，这个始于2011年的榜单上首次出现了一位上海医生的名字——中国人民解放军海军军医大学长征医院风湿病专家徐沪济。

因在临床上将异体通用型CAR-T细胞疗法用于治疗自身免疫性疾病，徐沪济的研究将改变自身免疫性疾病的治疗范式，《自然》称他为"有胆识的医者（daring doctor）"。

"没想到会产生这么大的影响，当时我只是想做好一件能为患者解决病痛的事。"正在北京参加学术会议的徐沪济接受本报记者采访时说，作为一名医生科学家，他最期望的只有两件事，一是让病人"躺着进来，站着出去"，二是让CAR-T疗法从昂贵的"个人定制"变成质效更可控、安全性更高的工业化产品，从而降低治疗成本，造福更多患者。

一篇论文让整个行业看到"逆天改命"曙光

近年来，作为一种精准、高效的新兴治疗手段，CAR-T细胞治疗正逐渐走入公众视野。

人体免疫系统由多种免疫细胞组成，T淋巴细胞、B淋巴细胞是其中两支重要"兵力"。

通过基因工程的改造，T细胞可被安装上专门识别肿瘤细胞的定位导航装置CAR，从而变身为能够高效杀灭肿瘤细胞的"超级战士"，从而达到治疗恶性肿瘤目的。

看起来极具应用前景的CAR-T，实际上却身处双重抱怨的"夹板"之中——患者嫌太贵，药企嫌太亏。

2021年，CAR-T细胞治疗药物在引入国内时，曾因"120万元一针"的价格而引发社会高度关注。即便如此高价，对生产厂家而言，却仍是一桩亏本生意，因为CAR-T产品都必须"个性化定制"——从患者体内抽取T细胞，送到工厂改造成CAR-T细胞，再回输给患者进行治疗。在长达数周的生产周期内，几十位技术人员、大量实验测试设备，乃至检测与运输工具都围着一瓶药转。

在徐沪济看来，即使成本高昂，如此"定制"根本无法为病人提供品质稳定的CAR-T药物。"就像各地产的柳树皮品质不同，止痛效果也不同，只有将其中的水杨酸提纯出来，制成阿司匹林药片，才能确保药效。"

多年来，全世界CAR-T药企也都在企盼突破这一困境：实现CAR-T细胞药的工业化批量生产。今年7月，徐沪济发表在《细胞》杂志上的一篇论文，让整个行业看到了"逆天改命"的曙光。

这篇论文7月15日在《细胞》网站上线发表，9月5日刊登在纸质刊上。

来自供体的通用型CAR-T细胞在肿瘤治疗中的效果看似不如自体CAR-T细胞，但可能在自身免疫疾病的治疗中发挥更好的效用，徐沪济用临床试验证实了这点。

一句"我来"以"部队速度"赶超国际同行

临床试验的首位患者、罹患免疫介导坏死性肌炎的陈女士（化名），从全身瘫痪、生命岌岌可危，到能够开车来医院随访，仅仅相隔两三个月。这一针CAR-T药物将她从死亡边缘拉回来。

在这篇《细胞》论文中，徐沪济团队采用了来自上海科创企业邦耀生物与华东师范大学联合开发的通用型CAR-T产品，其细胞来自健康捐赠者，可实现工业化批量生产。

身为风湿免疫学顶级专家，早在2018年，徐沪济就萌生了将CAR-T疗法用于自身免疫性疾病治疗的想法——相较于"死马当活马医"的肿瘤治疗，自身免疫性疾病患者对治疗的有效性、安全性要求更高，如果能迈过这道临床验证的坎，将可为CAR-T细胞治疗突破卡顿多年的行业困境。

可惜的是，困于种种程序性事务，当2021年德国同行发表论文，宣布在世界首次用CAR-T治疗自身免疫性疾病时，他的临床试验还没开展。

"不过德国同行用的是自体CAR-T，而我的目标是通用型CAR-T。"2022年底，徐沪济了解到邦耀生物研发的产品正符合自己的需求，于是立刻着手制定临床试验方案。

其实，自2017年以来，已有多款通用型CAR-T产品问世，但都需要使用免疫抑制剂，才能发挥疗效。"而我们的产品无需免疫抑制剂。"身为邦耀生物创始人之一，华东师范大学生命科学学院教授杜冰承担了这款CAR-T产品的基础研究，经过长达八年的研发，他们通过基因编辑敲除了供体T细胞中的5个基因，将CAR-T细胞上的"身份信息"抹去，使之能躲避人体免疫系统的"盘查"，完成定向消灭致病细胞的任务。

彼时，邦耀生物也卡在了临床试验的关口上。徐沪济一句"我来"，就迅速推动相关工作。2023年4月17日完成临床试验注册，两天后第一例病人入组，同行都戏称他赶出了"部队速度"。

寝食难安的临床试验"非有胆识者不可为"

在杜冰看来，这次临床试验"非有胆识者不可为"——从病人与适应症的选择，到治疗方案的制定与风险把控，都需要组织者同时具备极为丰富的临床经验和对相关基础理论的深刻洞察。

而徐沪济显然是这次临床试验的"天选之人"。从第二军医大学硕士毕业后，他远赴澳大利亚留学，在取得行医资格的同时，多年钻研风湿免疫学。2008年回上海后，他一手创建长征医院风湿免疫科，在短短十年内，将一个从零开始的学科发展到国内排名前十，并建起大型风湿免疫疾病诊治和研究中心。

"开展这样的临床试验，是需要蛮大勇气的，但我们对风险严格把控，不会拿病人的生命去冒险。"徐沪济告诉记者，他们先后入组了24例患者，共对5种通用型CAR-T细胞药物进行试验，"只有通过相互比对，才能得出有用的结论，开发出更好的CAR-T药物"。

徐沪济（右）在巡查病房

徐沪济回忆，那段日子自己几乎寝食难安，一听到手机响，就会惊跳而起，"我甚至要求团队有事必须先给我发消息，再打电话，让我心里有所准备"。

当首例患者已注射CAR-T细胞药物，身体处于免疫力低谷时，正逢新冠病毒的又一波感染高峰。围绕"临床试验是否要继续"，团队想法有了分歧，徐沪济权衡再三，顶着压力拍板继续。同时，他制定了极为严格的病例管理制度——只允许管理医生、护士各两人进出病房，连病人亲属探望也不被允许。

终于，首例患者康复十分迅速，临床试验首战告捷。接着，又有两名系统性硬化病的男性患者入组，他们的临床治疗效果也刊登在了《细胞》杂志的论文中。

《自然》罕见推荐《细胞》论文为头条

今年7月15日，论文在线发表后，《自然》杂志网站罕见地将这篇来自《细胞》的论文推到了首页头条位置。CAR-T之父、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的卡尔·琼也给出了高度评价。

与此同时，来自全球不同学术机构的学术讲座邀请邮件不断涌入徐沪济的邮箱，这篇论文也成为同行们"聚会必谈话题"，各方药企也开始寻找与徐沪济接洽的机会。

不过，这次入选《自然》年度十大人物，还是令徐沪济感到意外惊喜。"身为医生，解决病人的难题，是持续终身的职责。而医生科学家通过发现疾病机理、创造治疗范式，解决一类疾病的治疗难题，则可造福更多人。"徐沪济说，为了这份责任，他倾情投入，甘之如饴。

　　作者：许琦敏

文：许琦敏 图：受访者提供 编辑：许琦敏 责任编辑：任荃

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