博采众长 | 肺癌脑转移脑疝劫后余生：4cm脑转移病灶，1个月缩小77%，5个月消失！

*仅供医学专业人士阅读参考

以CNS症状起病，三代ALK-TKI护航，全程未见CNS毒性。

目前，肺癌在我国的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤之首，其中肺癌脑转移的发生率约为20%-65%[1-2]。脑转移症状复杂多变，部分患者甚至因肿瘤占位导致脑疝，生命受到严重威胁。尽管脑转移预后普遍不佳[3-4]，但近些年来医疗技术蓬勃发展，脑转移的治疗策略日趋丰富。除局部治疗手段外，全身治疗在肺癌脑转移中的作用亦不可忽视，特别是针对驱动基因突变的患者，采用具有高血脑屏障穿透性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对于无驱动基因突变的患者联合免疫治疗模式等等，均显著提升了预后。

在ALK阳性肺癌的治疗领域，靶向药物不断取得突破。其中，以洛拉替尼为代表的第三代ALK-TKI，凭借其卓越的颅内疗效，已成为ALK阳性肺癌患者的“一线优选”治疗方案[5]，为脑转移患者点亮新的治疗希望。本期“临床实战荟”将分享一例靶向治疗“征服”脑转移的案例，该患者突发“吐词不清及反应迟钝”，完善MRI发现左额叶占位压迫导致发生大脑镰下疝，进一步确诊为ALK+晚期肺癌。一线予以洛拉替尼靶向治疗，患者的症状迅速得到显著改善，1个月后病灶大幅缩小（颅内-77%，肺部-50%），5个月后颅内病灶已完全缓解（CR）。随访22个月，患者仍维持颅内CR，且全程耐受良好，未发生中枢神经系统（CNS）不良事件（AE）。该病例由北京天坛医院施卉医师提供，同时邀请北京天坛医院李晓燕教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男，67岁，退休职员

初诊时间：2023年1月11日

初诊主诉：突发吐词不清及反应迟钝5天

现病史：患者因“突发吐词不清及反应迟钝”，于2023年1月6日就诊于北京某医院，头MRI提示：左额叶占位，周围水肿明显，左侧脑室受压，大脑镰下疝。予以脱水降颅压等对症治疗。转诊我院进一步诊治。

既往史、个人史、药敏史、家族史：无特殊

相关检查：

• 查体：ECOG：2分；对答反应迟钝，左侧瞳孔对光反射可，右侧瞳孔对光反射迟钝，左侧呼吸音降低，右肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，心率84次/分。腹软，无压痛反跳痛肌紧张。双下肢无水肿，四肢肌力减弱，因配合度欠佳无法准确评估肌力。

• PET-CT：1.左肺上叶代谢增高灶，约9.5x8.2x6.9cm，首先考虑恶性病变伴远端阻塞性炎症及肺不张；2.右肺门、纵隔、右侧腋窝代谢增高淋巴结，转移可能；3.左额胼胝体及左颞叶可见不规则密度及周围大片水肿区。

图1. 2023年1月11日PET-CT

• 血常规+CRP：CRP 70.75mg/L ↑ 、中性粒细胞绝对值8.41*10^9/L↑

• 肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）26.14ng/mL ↑、糖类抗原125（CA125）195U/mL ↑、细胞角蛋白19（CYFRA21-1）6.28ng/mL ↑

• 超声引导下肺占位穿刺病理：（左肺）纤维组织内见分化差的癌组织，结合免疫组化结果符合肺腺癌。免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、ALK（D5F3：+）、PD-L1（22C3：TC+约70%）

• 基因检测，组织，二代测序（NGS）：EML4-ALK（6.84%），ALK-AGPS（7.24%）

• 临床诊断：左肺低分化腺癌（cT4N2M1c IV期；EML4-ALK+、ALK-AGPS+、PD-L1 70%），伴腋窝淋巴结转移、脑转移

二、治疗经过

2023年1月19日，患者开始全身抗肿瘤治疗，一线行“洛拉替尼（100mg qd）”靶向治疗。同时继续予以甘露醇和激素强效脱水以降低颅内压，维持电解质平衡及内环境稳定，预防继发性癫痫发生，以及进行抗感染、营养支持、护胃和补钙等对症治疗。

三、疗效评估

• 治疗后颅内病灶影像学变化：

图2. 一线洛拉替尼治疗前至5个月后的颅内病灶影像学变化对比

图3. 一线洛拉替尼治疗7个月后至22个月后的颅内病灶影像学变化对比

• 治疗后的肺部病灶影像学变化：

  
  

图4. 一线洛拉替尼治疗前至3个月后的肺部病灶影像学变化对比

图5. 一线洛拉替尼治疗5个月后至22个月后的肺部病灶影像学变化对比

• 不良事件（AE）管理：

高脂血症：2月27日，患者首次检测到高脂血症1级（总胆固醇289mg/dL，低密度脂蛋白222mg/dL），予以瑞舒伐他汀（10mg qn）调脂，血脂指标逐渐下降。至5月19日，血脂指标已恢复正常范围，至今仍规律服药。

水肿：4月7日，患者出现双下肢（脚踝）水肿1级，自4月10日起间断口服利尿剂呋塞米，至5月水肿症状完全消失，即停药。

四、病例总结

患者老年男性，无吸烟史，以中枢神经系统（CNS）症状急性起病，初始诊断为左肺低分化腺癌（cT4N2M1c、IV期；EML4-ALK+、ALK-AGPS+），伴腋窝淋巴结转移、脑转移。一线洛拉替尼靶向治疗，1个月后，颅内及肺部均评效部分缓解（PR），其CNS症状也得到了显著改善。3个月后颅内及肺部均维持PR，5个月后颅内病灶进一步缩小至消失，达到CR。随访至今，患者的无进展生存期（PFS）已达22个月，肺部仍维持PR，颅内维持CR。整个治疗期间，不良反应可耐受，主要AE包括高脂血症及双下肢水肿，通过规律口服瑞舒伐他汀及短期使用利尿剂后即得到有效控制。

专家点评

肺癌脑转移包括脑实质转移和脑膜转移，脑实质转移最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干[6]。脑转移起病形式多样，以急性脑疝为首发表现通常与不良预后相关[7]。脑疝可分为小脑幕切迹疝、枕骨大孔疝、大脑镰下疝和蝶骨嵴疝等类型[8]，部分患者初期症状隐匿，若未能及时干预，伴随颅内压不断升高可导致脑干等重要结构受压，引发各种临床症状并迅速恶化，错失抢救良机导致死亡[8-9]。

患者就诊我院时，ECOG评分2分，虽经外院积极降颅压治疗，病情依旧危急。尽管手术切除是治疗脑转移灶的重要手段，但局部复发率高，且术后的中位OS仅为11.0个月[10]。入院后予以积极对症支持，通过肺占位穿刺活检及基因检测，快速明确患者为肺腺癌，分子特征为常见的EML4-ALK融合伴罕见的ALK-AGPS重排突变。鉴于ALK融合亚型对ALK-TKI的反应各异，且ALK-AGPS突变的循证医学相关证据匮乏，为追求更优的颅内控制及生存质量，最终决定采用洛拉替尼作为一线治疗方案。

这一选择是基于洛拉替尼在全球III期CROWN研究中的结果 ，2022年公布的随访3年数据[11]显示，在基线可测量脑转移的患者中，颅内客观缓解率（ORR）高达83.3%，3年无颅内进展率为72.8%。至2024年，5年随访数据[12]进一步显示，ORR提升至92%，颅内CR率也高达58%，成为目前唯一使近60%患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI。洛拉替尼凭借卓越的血脑屏障穿透力，实现颅内有效药物浓度，发挥强大的抗肿瘤作用。本病例中，患者用药后颅内病灶迅速缩减，实现CR并保持至今，仍无复发迹象，证明了洛拉替尼在肺癌脑转移治疗中的高效性。同时，肺部病灶的同步改善，强调了全身治疗在脑转移治疗中的重要性。

治疗期间，患者主要出现高脂血症和双下肢水肿等不良反应，但均通过规律口服降脂药物及短期使用利尿剂得到了有效控制。在洛拉替尼的治疗过程中，密切监测不良反应并及时采取干预措施，可以确保患者的治疗安全性和耐受性。尤为值得注意的是，尽管患者以CNS症状起病，但整个治疗过程中未出现CNS AE，维持了较高的生活质量。

综上所述，本例患者体现出洛拉替尼出色的颅内及肺部控制、良好的耐受性以及未出现CNS AE的优势，确立了其在ALK阳性肺腺癌脑转移患者治疗中的优势。此外，本院于2024年9月收治另一相似病例：患者为50岁女性，因CNS症状（头晕、头痛、呕吐及耳鸣等）起病，确诊为ALK阳性右肺腺癌伴多发脑转移，一线治疗采用洛拉替尼（100mg qd）治疗，症状快速好转，1个月后影像学复查提示多处颅内病灶大幅缩小，部分病灶未见明确显示，同时肺部病灶也显著缩小，疗效评估：PR，进一步佐证了洛拉替尼快速发挥颅内疗效的特点。

图6. 一线洛拉替尼治疗前和1个月后的颅内病灶影像学变化对比（补充病例）

图7. 一线洛拉替尼治疗前和1个月后的肺部病灶影像学变化对比（补充病例）

点评专家简介

李晓燕 教授

• 首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤中心副主任 主任医师

• 支部书记 肿瘤内科负责人 肿瘤学博士 博士研究生导师

• 中国脑转移瘤多学科诊疗协作组副组长

• 北京整合医学学会脑转移MDT专委会 主任委员

• 北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会副主任委员

• 北京肿瘤防治协会肿瘤青年委员会副主任委员

• 北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组组长

• 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委

• 国家自然科学基金评审专家

• 负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市教委-市自然

• 联合重点项目、首都临床特色应用研究等多项课题

病例提供专家简介

施卉 医师

• 北京天坛医院肿瘤内科 主治医师 医学博士

• 擅长领域：分子水平指导下脑转移瘤精准治疗及多组学解析脑/脑膜转移免疫微环境

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 委员

• 北京慢性病防治与健康教育研究会-肿瘤免疫专委会 委员

• 主持国家自然科学基金青年项目

• 主持北京市医管局“青苗计划”

• 入选北京市科协青年人才托举工程

• 主持吴阶平医学基金会临床科研专项

• 入选“北京脑科学与类脑研究中心青年医生培养计划”

• 以第一、共同第一及通讯作者在Blood、Nature、Pharmacological Research杂志发表研究性论著，累计影响因子90分

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参考文献：

[1]王裕新,潘凯枫,李文庆.2022全球癌症统计报告解读[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2024,10(03):1-16.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版).中华肿瘤杂志, 2021,43(3): 269-281.

[3]Kang Y, ** Y, Li Q, Yuan X. Advances in lung cancer driver genes associated with brain metastasis. Frontiers in Oncology. 2021 Jan 18;10:606300.

[4]崔永奇,郑宇,张丽妍,等.非小细胞肺癌脑转移治疗进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2019,12(06):780-783.

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[6]BERGHOFF A S, SCHUR S, FÜREDER, LISA M, et al. Descriptive statistical analysis of a real life cohort of 2419 patients with brain metastases of solid cancers[J]. ESMO Open, 2016, 1 (2): e000024.

[7]李茂钦.肺癌脑转移并发脑疝抢救成功一例[J].河南肿瘤学杂志,2000,(03):202.

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[9]黄先敏,方荣荣,张雪玲.急性颅高压所致脑疝的CT诊断和临床价值[J].中国社区医师,2016,32(29):123-124.

[10][1]刘正豪,邓跃飞,郑眉光,等.多发性脑转移瘤手术治疗及预后分析[J].中国神经精神疾病杂志,2015,41(02):106-110.

[11][8]Solomon BJ, Bauer TM, Mok T, et al. Efficacy and safety of first‑line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK‑positive non‑small‑cell lung cancer:updated analysis of data from the phase 3, randomised,open‑label CROWN study[J]. Lancet Respir Med, 2023,11(4):354‑366.

[12]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581.

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