“魔法子弹”ADC再掀热潮，中国HR阳性/HER2阴性乳腺癌诊疗或将迎来新突破

前言

抗体偶联药物（ADC）自问世以来就为乳腺癌患者带来了显著的生存获益，成为乳腺癌领域炙手可热的“明星药物”。其中，以德曲妥珠单抗（T-DXd）、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）等为代表的ADC以其卓越的疗效，迅速改变着乳腺癌领域的治疗格局。日前，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）已圆满落下帷幕，2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）正在如火如荼地进行中，激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌领域ADC的多项探索持续公布最新研究成果，为乳腺癌的精准治疗带来了更多可能和选择。为准确把握领域研究动态及发展趋势，医脉通特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授和刘莉萍教授，带我们一文速览HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌领域ADC的重要精选研究，探讨HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的诊疗前景。

ADC引领HR阳性/HER2阴性乳腺癌精准治疗新时代

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%的患者表现为HR阳性/HER2阴性[1]。虽然近年来治疗方式的不断革新改善了HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的预后，但仍有部分患者会发生复发转移[2]。目前细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗是HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但CDK4/6抑制剂和内分泌治疗经治后尚无标准治疗选择。

新型ADC类药物的出现，则为临床提供了新的解决思路。ADC是一种通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比[3]。目前HR阳性/HER2阴性乳腺癌领域的ADC类药物主要包括T-DXd（HER2 ADC）、Dato-DXd（人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2[TROP2] ADC）、戈沙妥珠单抗（SG，TROP2 ADC）等。

T-DXd的DESTINY-Breast（DB）04研究是首个针对HER2低表达乳腺癌并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，重塑了乳腺癌抗HER2治疗格局，为众多既往被判读为HER2阴性的乳腺癌患者带来了抗HER2治疗希望[4]。DB06研究则是更近一步将治疗线数前移，并纳入了HER2-ultralow患者，为更多乳腺癌患者带来了抗HER2治疗新曙光[5]。Dato-DXd、SG和芦康沙妥珠单抗（SKB264）均为靶向TROP2的ADC药物，Dato-DXd和SG的关键性Ⅲ期临床研究TROPION-Breast01（TB01）和TROPiCS-02均提示TROP2 ADC可为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者带来疗效获益，SKB264在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌Ⅰ/Ⅱ期单臂篮式试验也展现了其治疗潜力[6–8]。

表1 TROP2 ADC在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中的临床研究[6-10]

注：中位无进展生存期（mPFS）；客观缓解率（ORR）；治疗相关不良事件（TRAEs）；治疗期间出现的不良事件（TEAEs）；非头对头研究，仅用于客观数据的展示，请谨慎解读。

体外研究提示，DXd（Dato-DXd有效载荷）、SN-38（SG有效载荷）、KL610023（SKB264有效载荷）的IC50值分别为0.31、2.78、0.70umol/L[11,12]。为平衡疗效与安全性，扩大药物治疗窗，Dato-DXd将药物抗体比（DAR）优化为4，SG和SKB264的DAR分别为7.6和7.4[12,13]。

表2 不同TROP2 ADC之间的药物结构[11-15]

本次ESMO Asia和SABCS大会进一步公布了TB01研究的中国队列数据、DB06研究中不同疾病进展时间（TTP）的患者接受T-DXd的疗效和安全性分析、SG和Dato-DXd的间接比较分析等，为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌临床实践中ADC的选择提供更多参考。

TB01研究中国队列数据重磅公布，为中国HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者带来新选择

TB01研究是Dato-DXd在乳腺癌领域的首个Ⅲ期临床研究，旨在评估Dato-DXd与研究者选择的化疗方案（艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在不可手术或转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中的疗效与安全性[6]。其研究结果提示，Dato-DXd较化疗可显著改善HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者mPFS（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63[95%CI 0.52-0.76]，p<0.0001）[6]。此次ESMO Asia大会上，中山大学肿瘤防治中心王树森教授公布了TB01研究的中国队列数据，为Dato-DXd在中国真实临床环境中的应用提供了新的循证医学证据[16]。

TB01研究共入组了83例中国患者，其中Dato-DXd组44例，化疗组39例。截至2023年7月17日，Dato-DXd组和化疗组中分别有10例（22.7%）和3例（8.3%）患者仍在接受治疗。结果显示，Dato-DXd组盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的mPFS为8.1个月，优于化疗组的4.2个月（HR=0.54[95%CI 0.30-0.96]，p=0.0329）。在研究者评估的PFS方面，Dato-DXd组亦优于化疗组，分别为6.1个月和4.2个月（HR=0.49[95% CI 0.29–0.84]，p=0.0080）。与化疗组相比，Dato-DXd的BICR评估的经确认的ORR更高（38.6% vs 17.9%）。此外，Dato-DXd组的至首次后续治疗时间（TFST）为8.6个月，高于化疗组的4.5个月（HR=0.45[95%CI 0.26-0.76]）。

图1 TB01研究中国队列数据：PFS

图2 TB01研究中国队列数据：ORR和TFST

其安全性数据表明，接受Dato-DXd治疗患者的TRAEs多为1-2级别，可管可控，Dato-DXd组中≥3级TRAEs的发生率仅为27.3%，化疗组为55.6%。Dato-DXd组和化疗组中最常见的TRAEs分别是恶心（Dato-DXd组中任何级别恶心发生率：47.7%）和贫血（化疗组中任何级别贫血发生率：52.8%）。在Dato-DXd治疗过程中，无患者因口腔黏膜炎停止治疗，仅1例患者因干眼症停止治疗。

表3 TB01研究中国队列数据：安全性分析

该研究结果提示，在中国人群中，Dato-DXd较化疗可改善HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的预后，且TRAEs可管可控，证明了Dato-DXd可作为中国HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗新选择。除此之外，SABCS大会公布了一项Dato-DXd与SG的间接比较分析研究，研究结果提示，Dato-DXd与SG在PFS分析方面差异无统计学意义（HR=0.95[95%CI 0.71-1.28]）；安全性分析中，与SG相比，Dato-DXd的≥3级不良反应（AE）发生率（20.67% vs 74.97%，p＜0.01）和剂量减少率（19.54% vs 25.98%，p=0.01）均更低[17]。

表4 Dato-DXd和SG的间接比较分析：≥3级AE发生率

DB06亚组数据更新，T-DXd疗效不受CDK4/6抑制剂TTP影响

在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，约有60%-65%的患者是HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），20%-25%的患者为HER2-ultralow（0 [18]。而T-DXd则打破了这一局面，为HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow的患者带来了治疗希望。DB06研究结果提示，与化疗相比，T-DXd可显著改善HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow晚期乳腺癌患者的PFS（13.2个月 vs 8.1个月；HR=0.62[95%CI 0.51-0.74]，p＜0.001） [5]。

本次SABCS大会公布了DB06研究的附加分析结果，根据一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的TTP和患者既往疾病负荷进行了亚组分析[19]。研究结果提示，在TTP＜6个月（14.0个月 vs 6.5个月；HR=0.38[95%CI 0.25-0.59]）、TTP 6–12个月（13.2个月 vs 6.9个月；HR=0.69[95%CI 0.43-1.12]）和TTP＞12个月（12.9个月 vs 8.2个月；HR=0.67[95%CI 0.51-0.88]）的亚组中，T-DXd与化疗相比均改善了患者的mPFS。在原发内分泌耐药的患者中，T-DXd与化疗组的mPFS分别为12.4个月和6.6个月（HR=0.57[95%CI 0.42-0.77]），在继发内分泌耐药的患者中，T-DXd mPFS为13.2个月，亦优于化疗组的9.5个月（HR=0.68[95%CI 0.55-0.84]）。

图3 DB06附加分析：根据TTP分组的PFS分析

在TTP＜6个月、6-12个月、＞12个月的患者中，接受T-DXd治疗的经确认的ORR分别为67.7%、60%和59.5%，高于化疗组的25.4%、28.8%和33.1%。在原发内分泌耐药和继发内分泌耐药的患者中，接受T-DXd治疗的患者的经确认的ORR分别为57.8%和57.1%，高于化疗组的25.7%和34.0%。在缓解持续时间（DOR）方面，与化疗组相比，T-DXd在不同TTP和内分泌耐药亚组的中位DOR均更长。

图4 DB06附加分析：ORR与DOR

本次DB06研究的附加分析，也更新了不同TTP亚组中的中位第二次疾病进展时间（mPFS2）数据。结果提示，在总人群中，与化疗相比，T-DXd显著改善了患者的mPFS2（20.3个月 vs 14.7个月；HR=0.62[95%CI 0.52-0.74]，p＜0.0001）；不同TTP亚组分析提示，T-DXd的PFS2获益不受不同TTP的影响。

图5 DB06附加分析：PFS2

根据患者疾病负荷进行亚组分析，结果提示无论入组基线时疾病负荷（局部/转移灶数量）如何，患者均可从T-DXd的治疗中获益，在疾病负荷较小（局部/转移灶数量＜3个）的患者中，T-DXd的PFS获益更明显。此外，患者安全性分析提示，不同TTP亚组及疾病负荷亚组中，T-DXd的安全性特征与总人群一致。

图6 DB06附加分析：根据疾病负荷分组的PFS分析

除DB06研究外，本次SABCS大会还公布了DB08研究中T-DXd联合卡培他滨或卡匹色替治疗HER2低表达乳腺癌的研究结果。研究结果提示，T-DXd联合卡培他滨或卡匹色替的安全性与每种药物的已知安全性特征一致，两种联合方案均表现出了良好的抗肿瘤活性。这也为T-DXd联合方案治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌提供了更多的可能。

ADC为HR阳性/HER2阴性乳腺癌

带来更多选择和希望

根据国内外权威指南推荐，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗首选。随着CDK4/6抑制剂在晚期一线的广泛使用，一系列研究也探索了新型靶向药物在CDK4/6抑制剂经治后的疗效。其中T-DXd、Dato-DXd等ADC药物基于其突破性的研究结果，在众多新型靶向药物中脱颖而出，为更多乳腺癌患者带来了高质量长生存的希望。

目前国内外指南均推荐，CDK4/6抑制剂经治的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者可根据HER2表达状态进行分层治疗，HER2低表达可接受T-DXd治疗，无法从T-DXd治疗中获益的患者可选择接受TROP2 ADC的治疗。但关于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中ADC的最佳给药顺序的证据较少。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》指出，根据临床研究的入组情况，在HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow人群中，T-DXd早于TROP2 ADC使用可能是一个合理选择[20]。此次SABCS公布的DB06研究附加分析结果提示，HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow患者接受T-DXd的疗效获益不受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗TTP影响[19]。这也进一步为CDK4/6抑制剂经治的HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow患者接受T-DXd治疗增添了更多信心。本次SABCS大会也公布了一项关于探索T-DXd经治的HR阳性/HER2低表达乳腺癌接受SG的研究设计（SERIES），期待未来该研究可进一步为HR阳性/HER2阴性乳腺癌中ADC的最佳给药顺序提供更多循证医学证据[21]。此外，为进一步提高HER2检测与诊断的标准化水平，最近更新的《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》详述了HER2低表达和HER2-ultralow判读标准和报告内容等，为临床上HER2低表达和HER2-ultralow患者的抗HER2靶向治疗提供有力支持[22]。

与T-DXd采用了相同有效载荷的Dato-DXd也凭借TB01研究在TROP2 ADC领域展露头角，基于TB01研究结果，《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》推荐Dato-DXd作为CDK4/6抑制剂经治的晚期乳腺癌的二线治疗方案[20]。此次SABCS大会上公布的关于Dato-DXd和SG的间接比较研究结果，证明了Dato-DXd是兼顾疗效和安全性的TROP2 ADC优选[17]。TB01研究中国队列数据提示，Dato-DXd在中国人群和全球人群中的疗效和安全性一致[16]。目前Dato-DXd在国内的上市申请已获正式受理，也期待Dato-DXd可早期在中国获批上市，为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择。

小结

随着T-DXd、Dato-DXd等ADC在乳腺癌治疗领域取得突破性进展，我们正站在一个新时代的门槛上。这些“魔法子弹”以其精准的靶向能力和强大的抗肿瘤效果，正在迅速改变乳腺癌的治疗格局。随着新型ADC的不断涌现，ADC联合治疗、序贯治疗的不断探索，未来ADC药物将在乳腺癌治疗中扮演着更加全面、重要的角色，为更多乳腺癌患者带来新的希望。

表5 T-DXd和Dato-DXd在乳腺癌领域的临床研究汇总

专家简介

欧阳取长 教授

• 湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，医学博士

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

• 中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

• 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

• 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

• 《中华肿瘤杂志》通讯编委

• Journal of Clinical Oncology中文版编委

• 《肿瘤药学》副主编

刘莉萍 教授

• 湖南省肿瘤医院乳腺内科，主任医师

• 中国抗癌协会第一届乳腺癌整合防筛专业委员会委员

• 中国女医师协会乳腺专业委员会常委

• 长江学术带乳腺联盟常委

• 湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会副主任委员

• 湖南省妇幼保健与优生优育协会生育力保护与保存专业委员会副主任委员

• 湖南省国际医学交流促进会乳腺癌专业委员会副主任委员

• 湖南省卫健委区域乳腺癌MDT专家组分组组长

• 湖南省医学会医学鉴定专家

• 湖南省肿瘤医院乳腺癌多学科会诊组专家

• 湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• 湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委

• 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会委员

• 湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员

• 湖南省医学会乳腺癌规范化诊治专家巡讲团成员

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撰写：River

审校：Max

排版：Yian

执行：Aurora

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