2024 SABCS|张剑教授解读DB03研究生物标志物分析，为HER2阳性mBC精准诊疗提供新思路

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对于HER2阳性mBC的二线治疗，无论基因组改变状态如何，T-DXd相比T-DM1均具有更优的疗效。

在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，凭借III期DESTINY-Breast03（DB03）研究的突破性成果，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）重塑了乳腺癌抗HER2二线治疗格局。作为该领域的明星抗肿瘤药物，T-DXd的相关研究进展一直备受关注。2024年12月10-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）盛大召开。DB03研究生物标志物分析成果惊艳亮相（摘要号：PS8-03）[1]，结果显示，基于检测基因组改变的生物标志物状态不影响T-DXd相比于T-DM1的优越疗效，包括在PI3K通路基因改变、同源重组缺陷（HRD）+/-、BRCA1/2基因改变、TP53基因改变患者中均得到体现。该研究通过基于基因组学的生物标志物分析进一步支持了T-DXd在二线广泛人群中的应用和生存获益优势，对于促进HER2阳性晚期乳腺癌精准诊疗的探索和发展具有重要意义。

研究背景

HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的20%，其预后较差。曲妥珠单抗的问世拉开了乳腺癌抗HER2治疗的序幕 [2] 。随后CLEOPATRA研究 [3] 确立了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（THP）方案的标准一线治疗地位，且疗效显著，但大部分患者仍会面临疾病进展。在二线治疗中，EMILIA研究 [4] 、PHOEBE研究 [5] 结果提示，应用T-DM1、吡咯替尼治疗的最佳无进展生存期（PFS）获益为1年左右，亟待更有效的治疗方案，以改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的远期生存。

新型ADC药物T-DXd的出现带来了新的治疗突破，在其关键III期DB03研究中，T-DXd头对头对比T-DM1取得了前所未有的二线生存获益，T-DXd组BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍 [6] ；中位总生存期（OS）达到52.6个月 [7] ，接近一线THP方案的OS（56.5个月） [3] 。此外，T-DXd组完全缓解（CR）率高达21.1% [6] ，即超过1/5的患者可获得CR，这部分患者更易实现长期生存，进而争取到临床“治愈”的希望。T-DXd目前已被纳入2025年国家医保目录，有望惠及更多HER2阳性晚期乳腺癌患 者。

2024年SABCS大会公布的DB03研究生物标志物分析，旨在评估基线基因组改变对T-DXd相比T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗中的潜在预后和/或预测价值，研究还检测了治疗结束时（EOT）的基因组改变状态。这一研究结果或为进一步优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的用药策略提供重要思路。

研究方法

在DB03研究探索性分析中，研究者使用GuardantINFINITY panel检测了基线循环肿瘤DNA（ctDNA）样本中超过700个基因的基因组改变状态，这些样本分别来自204名接受T-DXd治疗和217名接受T-DM1治疗的患者，以及因疾病进展而停止T-DXd治疗的67名患者和停止T-DM1治疗的141名患者。数据截止日期为2022年7月25日。T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月。

图1. 研究方法

研究结果

基线基因组图谱

DB03研究的基因组图谱与HER2阳性转移性乳腺癌的特征基本一致，其中最常见的基因改变类型包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失，涉及的基因有TP53（73%）、HER2（ERBB2；61%）、CDK12（52%）和PIK3CA（48%）。

预设的可检测基线基因组改变状态

①基线HER2基因组状态：无论基线HER2血浆校正的拷贝数（aCN）水平如何，T-DXd的疗效相当；而在T-DM1组中，HER2血浆aCN水平较低的亚组中客观缓解率（ORRs）和中位PFS更差。并且不管患者基线是否具有激活性HER2基因改变，T-DXd的临床疗效均相似，且始终优于T-DM1。

图2. 按照基线HER2血浆aCN水平分层的PFS结果

②基线PI3K通路基因、TP53基因、BRCA1/2基因以及HRD的改变状态均不影响T-DXd相比T-DM1的疗效。T-DXd在PI3K通路基因改变的患者中保持了良好活性，而T-DM1在这些患者中的活性则较低。另外，在T-DXd治疗组中，无论BRCA1/2基因或HRD改变状态如何，ORR均相似，而在T-DM1治疗组中，存在HRD+或BRCA1/2基因改变的亚组ORR略低。此外，在存在HRD+或BRCA1/2基因改变的患者相比不存在这类基因组改变的患者中，T-DXd相比T-DM1的中位PFS均更短。

图3. 基线生物标志物状态与PFS风险比（HR）的关联

表1. 按照基线生物标志物状态分层的疗效数据

治疗结束时（EOT）检测到的突变情况

在T-DXd组中，EOT时CHEK2突变患者数量增加，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突变患者数量减少。T-DXd组4名患者中出现拓扑异构酶1（TOP1）突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展停止治疗，检测到多个新发TOP1突变。

研究结论

基线基因组改变不能作为预测T-DXd相比T-DM1疗效的生物标志物。无论是否存在转移性乳腺癌相关的预设可检测基线基因组改变，包括PI3K、HRD、BRCA1/2和TP53，T-DXd相比T-DM1均具有获益优势。在接受T-DXd治疗后，部分患者出现TOP1突变，这可能反应了潜在的耐药机制。

专家点评

目前乳腺癌已经进入精准诊疗时代，生物标志物正成为推进精准医疗的核心[8-10]。DB03研究生物标志物分析表明，无论患者的基因组改变状态如何，T-DXd均显示出良好疗效，而T-DM1在某些特定基因突变的患者中活性相对较低。此外，尽管HRD+状态和BRCA1/2基因改变被认为与不良预后相关，但T-DXd在这些患者亚组中的PFS同样优于T-DM1，即在HER2阳性晚期高风险/难治人群中仍具有稳健疗效。

T-DXd抗肿瘤活性不受基因组改变的影响，并能克服重要下游信号通路基因改变所致的耐药难题

剖析既往HER2阳性晚期乳腺癌二线疗效不佳的原因，可能在于HER2通路下游信号激活导致抗HER2治疗耐药进展。其中有代表性的就是PI3K/AKT信号通路的激活。PIK3CA属于PI3K/AKT信号通路中的一个关键原癌基因 [11] ，我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率高达50%，显著高于白人 [12] 。

体外实验及临床研究均证实，PIK3CA突变肿瘤细胞对TKI的敏感性显著降低。其中在一项基于吡咯替尼或吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的I期临床试验汇总分析 [13] 中，对42名患者的基线血液样本进行了HER2相关信号通路中所有基因改变分析，结果显示，携带PIK3CA突变患者的PFS获益显著差于PIK3CA野生型患者（8.9个月 vs 22.1个月，P=0.013）。

第二代ADC药物T-DM1对于携带PIK3CA突变人群的疗效结果似乎并不一致。EMILIA研究的生物标志物分析 [14] 显示，PIK3CA突变与野生型患者的中位PFS相似（10.9个月 vs 为9.8个月）。然而，一项回顾性研究 [15] 表明，携带PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者从T-DM1二线治疗中的PFS获益明显差于野生型患者（3.5个月 vs. 11.8个月，P=0.040）。本次SABCS大会公布的DB03研究最新生物标志物分析也有类似结果，T-DM1在具有PI3K通路基因改变的患者中疗效更差（中位PFS：4.4个月 vs 9.7个月）。

相比之下，新一代ADC药物T-DXd的疗效与PI3K通路基因改变状态无关。DB01研究探索性分析 [16] 表明，T-DXd在PIK3CA突变和野生型患者中的PFS获益无明显差异（17.6个月 vs 18.1个月）。此外，本次更新的DB03研究生物标志物分析也提示了同样结果（中位PFS：27.6个月 vs NE；ORR：80.5%和82.1%）。

上述结果或能从作用机制上进行解释，小分子TKI通过抑制下游信号通路传导发挥抗肿瘤作用，但无法克服除了HER2点突变导致的耐药问题[17,18]，如PIK3CA突变等引起的HER2下游信号通路激活。而T-DXd的抗肿瘤作用主要依靠“靶向化疗”及强效旁观者效应，对HER2信号通路阻断的依赖较小，或能有效克服PIK3CA突变引起的抗HER2治疗耐药[19-21]。尽管T-DM1的抗肿瘤杀伤作用也不完全依赖于对HER2信号通路的阻断，但其不具备旁观者效应，因而抗HER2治疗效果仍会在一定程度上受到PIK3CA突变的影响[22]。同样的，HER2血浆CN水平异常也并不影响T-DXd的疗效，这是因为CN水平与HER2蛋白表达水平潜在正相关，而T-DXd凭借强效旁观者效应，针对HER2低表达，甚至HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）的乳腺癌患者可能均有效[23]。

T-DXd可以更好的克服因HER2下游信号通路异常激活导致的耐药和疗效影响，为T-DXd作为高效的抗HER2 ADC提供了更为充分的机制证据参考。基于基因组状态的生物标志物分析结果，也与DB03研究中T-DXd覆盖HER2阳性晚期二线全人群，并取得卓越疗效的结果保持一致。

生物标志物探索为难治性HER2阳性mBC提供精准诊疗新方向，有望进一步改善患者预后

BRCA1/2是常见的抑癌基因，其突变状态会导致HRD，进而显著增加相关肿瘤的患病风险 [24] 。HER2阳性乳腺癌中胚系BRCA1/2突变的比例为6.6% [25] 。胚系BRCA1/2突变在三阴性乳腺癌中的疗效预测和预后价值已得到广泛验证，但对于HER2阳性乳腺癌患者，这些突变的临床意义仍待更多探索。DB03研究生物标志物分析表明，无论HRD+/-或BRCA1/2突变状态如何，T-DXd的治疗获益均优于T-DM1，这一结果夯实了T-DXd在这类难治性HER2阳性晚期乳腺癌中的二线治疗地位。同时，该研究表明，HRD+状态和BRCA1/2突变与两治疗组中PFS获益不佳相关，能否将抗HER2疗法与PARP抑制剂联合用药，以进一步改善患者预后，成为临床新的探索热点。

有临床前研究 [26 ] 表明，T-DXd联合下一代PARP1抑制剂AZD5305在HRD+、HER2阳性乳腺癌细胞系中，显示出协同抗肿瘤活性 [27] 。另外，曲妥珠单抗联合PARP抑制剂的II期临床研究已公布了积极的结果。鉴于此，强效抗HER2 ADC药物T-DXd联合PARP抑制剂治疗能否获得更好的临床获益，值得进一步探索。而开展生物标志物相关研究，或为这部分预后更差、更难治的人群带来优化精准诊疗的新方向。

总之，基于独特的结构设计和优越的作用机制，T-DXd相比T-DM1的疗效优势不受预设的可检测基因组改变状态及HER2 CN水平的影响。相比T-DM1组，T-DXd在治疗基线伴HER2下游PI3K通路PIK3CA基因突变、HRD+或BRCA1/2突变等高风险、预后不良的患者中保持稳健和优越的疗效，充分支持其作为HER2阳性晚期二线全人群的首选治疗方案。后续将进一步评估治疗中新出现的突变对疗效的影响，深入探索药物的耐药机制。未来，T-DXd联合治疗策略，如联合PARP抑制剂等，可作为优化难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者精准诊疗的新方向。本次大会披露的DB03研究首次生物标志物分析结果，也为开展与T-DXd治疗疗效、预后、耐药性评估相关的生物标志物探索提供了重要参考。

专家简介

张剑 教授

• 肿瘤内科主任医师，博士研究生导师，负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任

• 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

• 中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员

• 长江学术带乳腺联盟主任委员

• 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员

• 上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。

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参考文献：

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