2024 ESMO Asia｜周军教授、许丽霞教授：现场直击2024 ESMO Asia胰腺癌与胆管癌前沿进展

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于12月8日在新加坡落下帷幕。作为专注于亚洲区域肿瘤学盛会，ESMO Asia汇聚全球专家学者，展示和讨论亚太地区及全球肿瘤学领域的最新研究，以期进一步推动学术交流，促进肿瘤临床诊疗发展，改善患者预后与生活质量。

值此良机，医脉通特邀北京大学肿瘤医院周军教授与中山大学附属第一医院许丽霞教授于ESMO Asia大会现场共话胰腺癌与胆管癌前沿进展，分享诊疗策略。

专家简介

周军教授

• 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师

• 北京清华长庚医院肝胆肿瘤科执行主任

• CSCO胰腺癌专家委员会常委

• CSCO胆道肿瘤专家委员会常委

• CSCO肝癌专家委员会委员

• 中国老年医学学会肿瘤分会副会长

• 中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员

• 中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

• 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员

• 北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员

许丽霞教授

• 副主任医师、博士生导师

• 中山大学附属第一医院肿瘤科 副主任

• 博士毕业于香港中文大学

• 美国哈佛大学Dana-Farber Cancer Institute访问学者

• 广东省特支计划领军人才

• 广东省自然科学基金杰出青年

• 广州市珠江科技新星

• 国际消化疾病大会杰出青年学者奖

• 广东省科技进步一等奖

• 以第一、通讯作者在Annals of Oncology、Journal of Hepatology、Gut（3篇）、Cancer Research（3篇）等期刊发表SCI论著20余篇

• 获得国内外授权发明专利6项

• 主持国家自然科学基金项目3项

• 中国抗癌协会肝癌整合防筛专业委员会 委员

• 广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会 副主委

• 广州抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会 副主委

• 获评中山一院好医生

医脉通：作为专注亚太地区的肿瘤盛会，2024 ESMO ASIA大会上披露了诸多亚洲科研工作者开展的研究成果。胰腺癌因其高死亡率，被称为“癌王”，是一直以来的临床科研关注重点。能否请周军教授分享本次大会上的胰腺癌研究进展？

周军教授

北京大学肿瘤医院

化疗是胰腺癌系统治疗的主要选择。本次大会上，胰腺癌领域出现了多项化疗相关的前沿进展。2022年4月伊立替康脂质体在国内获批上市，成功打破了近23年没有针对胰腺癌治疗药物获批的窘境，在此背景下，探索伊立替康脂质体（nal-IRI）治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的全球多中心NALLONG研究1在本次大会上发布了真实世界中长期生存者亚洲队列数据。结果显示，在83例亚洲患者中，3例（3.6%）接受nal-IRI+5-FU/LV作为一线治疗，63例（75.9%）作为二线治疗，17例（20.5%）作为三线及后线治疗。患者接受nal-IRI治疗后的中位PFS和OS分别为12.5个月和22.5个月，ORR达22.9%。34例（41.0%）患者至少发生1次3/4级药物不良反应（ADR），未发现新的安全性信号。本次大会发布的亚洲人群结果与2024 ESMO发布的全球数据疗效相似，进一步证实nal-IRI在亚洲人群真实临床应用中的疗效与可控的安全性。

另一项单中心真实世界研究2评估了NALIRIFOX作为转移性胰腺癌经吉西他滨治疗失败后的后续治疗的可行性。研究纳入26例含吉西他滨方案失败后接受NALIRIFOX的患者，其中20例患者将其作为二线治疗，6例患者将其作为三线治疗。在接受NALIRIFOX作为二线治疗的患者中，缓解率（RR）为35%（7/20），疾病控制率为65%（13/20）。PFS和OS分别为5.0个月和6.9个月。接受NALIRIFOX作为三线治疗的患者中，患者对NALIRIFOX无应答，但疾病控制率为50%（3/6）。该项回顾性研究证实NALIRIFOX方案可能是含吉西他滨方案失败后转移性胰腺癌患者的选择。

此外，一项探索抗CLDN18.2的抗体药物偶联物（ADC）IBI343治疗晚期PDAC的中国Ⅰ期研究3值得关注。本次大会上以口头报告形式发布了其更新结果。研究入组中国和澳大利亚的43例，总体用药安全性较好，治疗中出现的AE与化疗相关AE相似，包括贫血、中性粒细胞计数下降、恶心、白细胞计数下降、食欲下降和低白蛋白血症等。41例患者疗效可评估，ORR为24.4%，DCR为80.5%。在确认PR的7例患者中，中位DoR为7.7个月，中位PFS为5.3个月。总体来看，该研究初步显示IBI343在CLDN18.2阳性PDAC中有良好的安全性和令人鼓舞的疗效，在晚期一线治疗中有值得进一步探索的空间。

医脉通：在化疗之外，研究者也积极探索胰腺癌领域其他方向的机遇，能否请许丽霞教授谈谈本次ESMO ASIA大会上发布的胰腺癌领域的手术、生物标志物、疾病特征等相关结果？

许丽霞教授

中山大学附属第一医院

在2024 ESMO ASIA大会上，新辅助化疗（NAC）方面有了一项新进展。一项中国研究4采用基于患者来源的类器官（PDO）的“H”到“H”精准NAC（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇），在19例符合研究条件的入组患者中，16例达到部分缓解（PR）并成功接受手术切除，客观缓解率（ORR）为84.2%，R0切除率为81.3%（13/16）。NAC期间，19例患者中有8例（42.1%）发生1-2级不良事件，包括骨髓抑制、皮肤瘙痒和腹泻。该小样本量研究初步证实基于PDO的“H”到“H”精确NAC可有效提高胰腺癌患者的可切除率，耐受性好，可能成为一种新型NAC模式。

Biomarker方面，一项韩国研究5探索液体活检下循环肿瘤DNA（ctDNA）作为早期胰腺癌治疗应答预测生物标志物的价值，纳入10项研究数据共1234例患者进行meta分析，发现ctDNA与其他替代方法相比没有显著差异（p=0.64），临床成功的比值比（OR）为1.18（95%CI：0.58–2.41），具有中等异质性（I2=26%），且ctDNA和其他方法之间未发现临床成功、技术成功或死亡率的统计学显著差异。但还需进一步研究来验证和优化结果。

疾病特征方面，一项日本研究6评估了真实世界中晚期胰腺癌患者治疗方案和总生存期的当前趋势。研究纳入2017年1月至2023年12月期间2540例晚期胰腺癌患者，发现一线治疗最常用的方案是吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇（GnP）（71.4%），其次是改良的FOLFIRINOX（13.1%）和靶向治疗或研究性治疗（6.4%）；二线治疗最广泛使用的方案是S-1单药（33.5%）、GnP（19.3%）和伊立替康脂质体（nal-IRI）+5-FU/LV（17.5%）。不同年份的OS无显著差异，希望未来可以开发出更好的治疗方案，以改善胰腺癌患者预后。

医脉通：胆管癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，且预后较差，大多数患者确诊时即为晚期，治疗多以化疗为主。随着精准治疗理念的发展和基因检测技术的进步，胆管癌的靶向治疗取得了突破性进展。周军教授，能否请您谈谈本次大会上的相关研究？

周军教授

北京大学肿瘤医院

备受关注的探索艾伏尼布用于IDH1突变胆管癌患者的全球多中心IIIb期ProvIDHe研究7公布了其基线特征和分子检测的初步结果。该研究曾于2024年ESMO大会披露相关结果，本次以口头报告的形式进行了更新，显示在纳入的158例患者中，约90%的患者为IV期（89.2%），约90%初始病灶为肝内（89.9%），约30%的患者既往接受过>2线治疗（29.8%）。67.9%的患者携带mIDH1 R132C，最常见的共突变是PIK3CA（9.9%）、FGFR2（4.6%）和BRAF V600E（3.9%），FGFR2和BRAF V600E这两类共突变的比例似乎比临床实践中更高，期待后续更多基因数据公布，深入分析该情况。

ProvIDHe研究澳大利亚人群的初步结果8显示，10例澳大利亚患者均为IV期，90%肝转移，77.8%有mIDH1 R132C，没有患者出现FGFR2共突变。最常见的既往治疗方案是吉西他滨+顺铂（44.4%），以及吉西他滨+顺铂联合免疫治疗（33.3%）。

另一项与IDH1突变患者有关的回顾性研究显示9，在41例接受仑伐替尼单药或联合用药（免疫治疗或紫杉类）治疗转移性或晚期胆管癌患者中，和无IDH-1突变的乏血供患者相比，富血供或IDH-1突变组中位OS（10.4 vs. 4.8个月，P=0.015）和PFS（7.3 vs. 3.5个月，P=0.004）显著更长，DCR（85.7% vs. 61.5%，P=0.055）和ORR（42.9% vs. 15.4%，P=0.029）显著更优。IDH-1突变患者显示出治疗应答和OS改善趋势，尽管没有统计学意义。提示仑伐替尼单药及其联合方案可能是转移性或晚期胆管癌的选择，尤其是对于IDH-1突变的患者。

医脉通：与靶向治疗一样，免疫治疗也是精准诊疗的重要组成部分。请问许丽霞教授，在本次大会上，胆管癌领域有哪些重磅靶向治疗及其联合方案的前沿进展？这些成果将对临床用药策略产生怎样的影响？

许丽霞教授

中山大学附属第一医院

本次大会上，探索度伐利尤单抗（D）联合吉西他滨+顺铂（GC）治疗晚期胆管癌的III期TOPAZ-1研究10公布了其3年生存、安全性和长期生存者（eLTS）分析结果。结果显示，685例患者中，中位随访41.3个月后，D+GC的中位OS为12.9个月，安慰剂（P）+GC为11.3个月（HR，0.74；95%CI 0.63–0.87）。D+GC的36个月OS率为14.6%，而P+GC为6.9%。在达到疾病控制的患者中，D+GC的36个月OS率为17.0%，而P+GC为7.6%。在FAS中，88例（12.8%）是eLTS，D+GC组中的eLTS比例高于P+GC（17.0% vs 8.7%）。与FAS相比，eLTS达到客观缓解的比例更高（D+GC：26.7% vs. 55.2%；P+GC：18.7% vs. 40.0%）。eLTS患者中，两组SAE发生率相当（D+GC：32.8%；P+GC：36.7%），并且低于FAS（D+GC：48.8%；P+GC：44.4%）。总的来看，经过3年随访，D+GC继续显示出具有临床意义的长期生存获益，eLTS患者获益更优，该结果进一步支持aBTC患者采用D+GC的作为治疗选择。

另一项大型III期研究KEYNOTE-96611也发布了其3年随访结果。结果显示，在1069例不可切除或晚期胆管癌患者中，和安慰剂+吉西他滨/顺铂相比，帕博利珠单抗+吉西他滨/顺铂中位OS（12.7个月 vs 10.9个月，HR 0.86，95% CI 0.75-0.98）和中位PFS（6.5个月 vs 5.6个月，HR 0.85，95% CI 0.75-0.97）均有延长的趋势，且无新的安全性信号。该研究进一步证实了化疗联合免疫治疗在晚期胆管癌里面一线治疗的地位。

靶向治疗方面，探索HER2双抗Zanidatamab治疗经治HER2扩增胆道癌（BTC）患者的开放标签的IIb期研究HERIZON-BTC-01研究12也公布了其亚洲亚组长期随访结果。亚洲队列共招募50例患者，ORR达42%，中位缓解持续时间（DoR）达11.2个月，17例患者缓解时长≥16周，中位PFS达5.5个月，中位OS达13.4个月，12个月OS率为54%。35例患者（70%）经历了≥1次治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是输液相关反应（42%）和腹泻（28%）。7例患者（14%）出现≥1级或更高级别的TRAE，最常见的是射血分数降低（4%）；3例患者（6%）经历了严重TRAE。1例患者（2%）因TRAE导致治疗中断；未观察到导致死亡的TRAE。Zanidatamab在既往接受过治疗的HER2阳性BTC亚洲患者中表现出令人鼓舞的中位OS，耐受性良好，或为BTC精准治疗提供更多治疗药物选择。

参考文献：

1. Changhoon Yoo, et al. Real-world outcomes of long-term survivors of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with liposomal irinotecan (nal-IRI) for the Asian cohort of NALLONG study. 2024 ESMO Asia 255P.

2. Hisn-Chen Lin, et al. NALIRIFOX as subsequent therapy for metastatic pancreatic cancer after gemcitabine-based chemotherapy: A real-world experience in single center. 2024 ESMO Asia 260P.

3. Jian Zhang, et al. Anti-claudin18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): Updated results from a phase I study. 2024 ESMO Asia 132MO.

4. Yonggang He, et al. “H” to “H” precision neoadjuvant chemotherapy can improve the resectable rate in pancreatic cancer. 2024 ESMO Asia 257P.

5. Hashim Talib Hashim, et al. Evaluating the impact of liquid biopsy-derived circulating tumor DNA (ctDNA) as predictive biomarkers in early-stage pancreatic cancer therapy response. 2024 ESMO Asia 250P.

6. Hiroshi Imaoka, et al. Current trends in treatment regimens and overall survival for patients with advanced pancreatic cancer in a real-world setting. 2024 ESMO Asia 258P.

7. Lorenza Rimassa, et al. Baseline characteristics and molecular testing of patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma: Initial results from the phase IIIb ProvIDHe study. 2024 ESMO Asia 138MO.

8. Timothy J. Price, et al. Baseline characteristics and molecular testing of Australian patients with IDH1 mutated cholangiocarcinoma: initial results from the phase IIIb ProvIDHe study. 2024 ESMO Asia 147P.

9. Wen-Chi Wu, et al. Lenvatinib demonstrates enhanced efficacy in IDH1-mutated cholangiocarcinoma with hyper vascular features on abdominal CT. 2024 ESMO Asia 142P.

10. Do-Youn Oh, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer (aBTC). 2024 ESMO Asia 135P.

11. Makoto Ueno, et al. KEYNOTE-966: 3-year follow-up for pembrolizumab (pembro) + gemcitabine and cisplatin (gem/cis) vs placebo (pbo) + gem/cis for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). 2024 ESMO Asia 139P.

12. Jin Won Kim, et al. Asia subgroup overall survival and long-term follow-up results of the phase IIb HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously treated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-amplified biliary tract cancer (BTC). 2024 ESMO Asia 134O.

审批号：M-ONIVD-CN-202412-00003

编辑：Amaia

审校：Amaia

排版：Aurora

执行：Babel

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