张剑教授：见微知著，我国乳腺癌年度重磅研究来袭！｜2024 SABCS

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整理 | Sonia

2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行。其中，多项来自中国学者的研究成果更新在此发布，成为此次乳腺癌前沿学术盛宴上的一道“珍馐美馔”。

此次大会的哪些前沿亮点值得特别关注？国产原研有哪些机会可以脱颖而出？医学界特邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授为我们解读此次大会乳腺癌研究的最前沿进展，展望值得关注的热门话题。

新策新药双管齐下，中国原研不容小觑

作为以向国际学术界提供有关乳腺癌方面的前沿信息为宗旨的年度盛会，此次SABCS大会上关于“乳腺癌治疗新进展”的主题报告格外令人关注。作为这一板块的汇报人之一，张剑教授以参与者的全息视角，对当前乳腺癌治疗趋势和挑战在本次SABCS大会上的展示进行了解读。

张剑教授：“首先，新治疗策略的持续性探索，包括在不同治疗阶段中对不同组合进行的各种尝试，始终是乳腺癌研究的重点之一。”

在本次大会上报道的由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗的相关研究即是其中的杰出代表（GS3-06）。邵志敏教授团队发现，新辅助治疗中联合免疫治疗明显改善了TNBC患者的完全病理缓解（pCR）率。值得注意的是，此次汇报的结果中，处于III期疾病的患者占较大比例，突出了这项新策略在局部晚期TNBC患者中的应用价值。此研究结果发表在本次SABCS全体大会上，无疑是一大亮点。

GS3-06

■摘要编号：SESS-393

卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期/局部晚期TNBC：一项随机、双盲、III期研究

讲者：邵志敏（复旦大学附属肿瘤医院）

越来越多的证据表明，阻断PD-1/PD-L1通路可能会提高TNBC常规新辅助化疗的疗效。卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1抗体，已证明在晚期或转移性TNBC中具有抗肿瘤活性。在此，本研究进行了一项双盲、随机III期试验，以评估新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗治疗早期或局部晚期TNBC的有效性和安全性。

先前未接受治疗的侵袭性II/III期TNBC患者随机（1：1）接受新辅助卡瑞利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗16周，随后是表柔比星+环磷酰胺。主要终点是pCR。次要终点包括无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、远端无疾病生存期（DDFS）和术前客观缓解率（ORR）。

截至2023年9月30日，共有441例患者随机接受治疗，中位随访时间为14.4个月，中位年龄为48.2岁；35.8%的患者在基线时为III期疾病，70.5%表现为淋巴结累及。卡瑞利珠单抗+化疗组的pCR率为56.8%（95%CI 50.0-63.4），安慰剂+化疗组的pCR率为44.7%（95%CI 38.0-51.6）（p=0.0038）。且无论患者的PD-L1表达水平、淋巴结状态或基线时的疾病分期如何，均可观察到卡瑞利珠单抗联合化疗方案所带来的显著益处。

在预后因素较差的患者中，卡瑞利珠单抗+化疗vs安慰剂+化疗的pCR率在淋巴结阳性疾病中为57.8%（89/154）vs 42.7%（67/157）[HR 15.1%（95%CI 4.1-26.1）]，在III期疾病中pCR率为49.4%（39/79）vs 38.0%（30/79）[HR 11.4%（95%CI -4.0-26.8）]。在各个阶段，卡瑞利珠单抗+化疗组中90.1%的患者发生了3级治疗相关不良反应（TRAE），而安慰剂+化疗组为82.6%。

因此，卡瑞利珠单抗加入含铂强化新辅助化疗可显著提高早期或局部晚期TNBC的pCR率，且安全性可控。

张剑教授：“此外，新药物的开发与应用尝试也是乳腺癌研究中不可忽视的组成部分。”

在此次大会上，张剑教授团队将展示针对口服雌激素受体降解剂（SERD）类药物的最新研究成果(PS14-04)，他们使用的新药SIM0270整体疗效可观，且透脑性好，对脑转移病灶显示出特别的控制效果，相关III期研究已开展。ADC药物（BL-B01D1）乳腺癌适应证的相关探索也获得了报道机会。此外，PM8002（一种抗PD-L1/VEGF双抗）在TNBC中的数据进行了更新，III期临床研究正在进行中。

PS14-04

■摘要编号：SESS-1214

SIM0270（一种可透脑口服SERD）联合依维莫司用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ib期研究

讲者：张剑（复旦大学附属肿瘤医院）

SIM0270是一种可穿透血脑屏障、高效的口服SERD，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在临床前研究中，SIM0270表现出良好的疗效和药代动力学（PK）特性，包括在ESR1突变模型和脑转移模型中的抗肿瘤活性，以及与依维莫司（一种mTOR抑制剂）联合使用时增强疗效。在Ia期研究中，SIM0270单药治疗耐受性良好，安全性、PK特性和抗肿瘤活性均令人鼓舞，并确定了SIM0270单药治疗的推荐剂量为60mg，每日一次（QD）。本次研究公布了SIM0270联合依维莫司治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ib期研究（NCT05293964）结果。

本研究纳入了既往对内分泌治疗产生继发性耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，分为B组（剂量递增部分）和B1组（剂量扩展部分）。B组和B1组的纳入标准相同：至少接受过2种化疗方案，并在晚期接受过氟维司群或/和CDK4/6抑制剂治疗。采集系列血浆样本进行PK和ctDNA分析。B组的主要终点是剂量限制性毒性（DLT），B1组的主要终点包括安全性、耐受性、PK特性和初步疗效。

截至2024年6月17日，B组共有8例患者入组，接受SIM0270（60mg口服，每日一次）联合依维莫司（10mg口服，每日一次）治疗，其中2例患者观察到DLT事件（1例患者出现3级血肌酐升高，1例患者出现3级高甘油三酯血症和2级IDL，因此SRC根据BOIN指南建议不再进行剂量递增。随后，在相同剂量下，B1组又纳入了32例患者。B+B1组总共纳入的患者中，75.6%患有内脏疾病，22.0%的患者在基线时检测到ctDNA ESR1突变。

安全性方面，TEAEs的发生率为97.6%。最常见的TEAEs（发生率≥30%）包括高胆固醇血症65%、高甘油三酯血症65%、贫血55%、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高50%、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高47.5%、高血糖45%、食欲减退42.5%、白细胞（WBC）计数减少37.5%、低钾血症35%、窦性心动过缓35%、蛋白尿32.5%、虚弱/低白蛋白血症/中性粒细胞计数减少/口腔炎各30%。≥3级的治疗期间出现的不良反应（TEAE）和≥3级的TRAE分别发生在68.3%和58.5%的患者中。

在B+B1组中，65.9%的患者因TEAEs而中断治疗，34.2%的患者因TEAEs而减少剂量，4例患者（1例高甘油三酯血症、1例心律失常、1例皮疹、1例ILD）因TEAEs而停止研究治疗（SIM0270或依维莫司或两者联合）。

研究数据显示，在36例可评估的患者中，确认的ORR为19.4%，在29例可评估临床获益反应（CBR）的患者中，CBR为65.5%（根据RECIST v1.1标准）。B组和B1组共纳入了4例伴有脑转移的患者：2例确认完全缓解（CR），2例疾病稳定（SD）（根据RANO-BM标准），其中3例患者仍在接受治疗。

SIM0270联合依维莫司表现出可接受的安全性和耐受性，与BOLERO-2试验中依西美坦+依维莫司的结果相当，同时在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出有前景的临床活性。

后CDK4/6抑制剂时代四大策略，新机制药物值得期待

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌的治疗中占有非常重要的地位，几乎成为是一线治疗的必选药物。随着随着CDK4/6 抑制剂在luminal型乳腺癌治疗中的广泛应用，CDK4/6抑制剂经治乳腺癌患者的治疗策略已成为各大论坛广泛聚焦的热点。

针对如何改善CDK4/6抑制剂经治患者的后线治疗效果这一问题，张剑教授认为无外乎几条可选的思路：

★1、CDK4/6抑制剂的跨线使用

MAINTAIN研究是CDK4/6抑制剂的跨线使用的经典案例，此II期临床研究得到了阳性结果，使用瑞波西利对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者进行跨线治疗是成功的[1]。III期临床试验postMONARCH研究结果已公布，显示对于CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，继续使用阿贝西利+氟维司群进行治疗将有所获益。

★2、PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路抑制剂

PAM通路抑制剂主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，是近年来乳腺癌领域新药研发的热门靶点之一。目前已有多款PAM通路抑制剂在美国食品药品监督管理局（FDA）获批乳腺癌适应证。

PI3K抑制剂的应用在我国仍有待进一步推广。已在FDA获批的原研药Alpelisib在国内尚不可及，而Inavolisib等PI3K抑制剂均在审评过程中。张剑教授认为，这为国产药物的研发创造了机会，如CYH33、HS-10352等，都将在PI3K抑制剂的赛道上有所建树。

AKT抑制剂同样如此，Capivasertib一经出现便获得了广大研究者极大的期待。尤其对于有PTEN变异的患者，AKT抑制剂不失为一种治疗选择。相关的全新推荐将在12月11日的SABCS会议中公布详细结果。

mTOR抑制剂同样是PAM通路靶向治疗中的重要一环。综上所述，PAM通路抑制剂将成为解决CDK4/6抑制剂耐药问题的重要手段。

★3、化疗

传统治疗手段化疗仍是不可忽视的挽救CDK4/6抑制剂耐药问题的重要策略。但整体的无进展生存期（PFS）仅在5-7个月左右，尚难尽人意。

★4、ADC药物

ADC药物同样是抗癌药物的研发热门。

对HR+/HER2-乳腺癌患者，DESTINY-Breast06[3]和DESTINY-Breast04[4]研究的结果证实了T-DXd在HER2低表达患者中的应用潜力。此外，靶向TROP2的ADC药物在HER2高表达、低表达甚至阴性的患者中，同样是重要的治疗选择。比如，ASCENT临床研究探索了戈沙妥珠单抗（SG）用于TNBC患者的疗效[5]。TROPiCS-02研究则在HR+/HER2-乳腺癌患者中获得了PFS和OS的双重点阳性结果[6]。

张剑教授表示： “从已公布的数据中，可以看到CDK4/6抑制剂经治的治疗策略上一些新的可能性存在，如FGFR抑制剂、口服SERD类药物等，也值得大家关注。”

专家简介

张剑 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院 主任医师/博导

• 中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专委会 主委

• 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人

• 长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委

• 中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委

• 乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委

• 上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委

• CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委

• 中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委

• CSCO乳腺癌专家委员会 委员

参考文献：

[1] A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. 2022 ASCO. LBA1004.

[2] Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO abstract LBA1001.

[3] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[4] Trastuzumab deruxtecan(T-DXd）versus treatment of physician's choice(TPC）in patients(pts）with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC): UpDate:survival results of the randomized,phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO. 376O.

[5] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485.

[6] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376. doi:10.1200/JCO.22.01002.

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审核专家：张剑教授

责任编辑：Sheep

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