38名顶尖学者联合发声，镜像细菌研究存在重大风险

近年来，随着合成生物学领域不断发展，领域内取得了不少令人瞩目的突破。从将图书、图像甚至视频存储于 DNA 中，到精确地修改和工程化基因，甚至在实验室设计并合成有机体，合成生物学的迅猛发展使得人们有能力开发对抗疟疾等致命疾病的有效药物，开发各类新型生物材料，并极大地增强了对于生命形式的理解。

近日，合成生物领域中的一项研究引起了广泛的关注。在发表于 Science 期刊中题为“Confronting risks of mirror life”的一文中，来自九个国家的 38 名科学家，包括上世纪 90 年代领导私人人类基因组测序工作的美国科学家 Craig Venter、诺贝尔奖获得者、剑桥大学教授 Greg Winter、芝加哥大学教授 Jack Szostak 等，警告镜像细菌可能带来的风险。该文章基于一份长达 299 页的有关该研究风险的技术报告，题为“Technical Report on Mirror Bacteria: Feasibility and Risks”。

他们的分析表明，镜像细菌可能会逃避许多由手性分子介导的免疫机制，从而可能导致人类、动物和植物的致命感染。它们可能会逃避天然手性噬菌体和许多其他捕食者的捕食，从而促进其在环境中的传播。他们表示，不能排除镜像细菌在许多生态系统中充当入侵物种的可能性，导致包括人类在内的相当一部分动植物物种发生普遍的致命感染。即使是宿主范围较窄、只能入侵有限生态系统的镜像细菌，也可能造成前所未有且不可逆转的危害。

何为镜像细菌？

大多数自然界中的生物分子通常具有特定的手性，如蛋白质和糖类，都具有特定的手性，即它们在空间结构上呈现出“左”或“右”的形态。“镜像分子”是指与自然界中最常见的形式具有相反手性的分子，非天然镜像分子已在实验室中制成。

图 | 两种互为镜像的通用氨基酸手性副本（来源：维基百科）

近年来，随着关键使能技术的进步，科学家合成复杂镜像生物分子的能力越来越强。比如镜像酶的合成可以通过读取镜像基因来产生镜像 RNA 分子等。它们的逆手性使这些生物分子能够抵抗正常的生物降解，从而带来长效和非免疫原性疗法等新兴应用。针对镜像细胞的研究可以提供一种有前途的方法，用于研究污染少得多的生命形式，或用于生产不会被人体细胞过程分解或去除的镜像药物。

与此同时，研究人员在利用非生命部分构建合成细胞（具有天然手性）方面也取得了快速进展。一旦开发出一种能够完全由合成 DNA、合成蛋白质和合成脂质构建天然手性细菌的方法，并且能够合成这些成分的镜像版本，就可以用同样的方式构建活的镜像细菌。

镜像细菌是一种合成生物，其中所有分子都具有逆转的手性（即“镜像”）。

镜像细菌能够逃避免疫系统

分析表明，镜像细菌可以广泛逃避人类、动物和植物的多种免疫防御。手性相互作用是多细胞生物免疫识别和激活的核心，而镜像细菌会削弱手性相互作用。这可能导致免疫识别减弱、先天免疫系统反应减弱，以及（在脊椎动物中）下游适应性免疫功能的激活受限。例如，实验表明，镜像蛋白能够抵抗肽的切割以进行抗原呈递，并且不能可靠地触发重要的适应性免疫反应，例如抗体的产生。因此，研究人员担心许多脊椎动物免疫系统对抗镜像细菌的功能会严重受损。无脊椎动物和植物的免疫系统研究较少，但似乎也存在类似的局限性。

鉴于存在严重免疫逃避的可能性，镜像细菌可能不需要宿主特异性因素即可侵入宿主并引起感染。在动物（包括人类）中，由于日常损伤和内在渗漏，细菌经常穿过皮肤、口腔、肠道、肺和其他粘膜表面的屏障，镜像细菌预计也会这样做。

免疫系统可能在三个关键方面受到影响。首先，先天免疫反应依赖于宿主模式识别受体对保守的微生物生物分子（如细菌脂多糖和肽聚糖）的初始检测。由于这些分子几乎完全是手性的，对镜像细菌的免疫识别可能受到严重影响；其次，许多先天免疫机制对病原体的控制可能直接受损。例如，吞噬作用、抗菌酶和几种补体系统途径依赖于立体特异性蛋白相互作用；最后，镜像蛋白会抵抗降解和其他立体特异性机制，这些机制对于先天免疫细胞的抗原处理和呈递是必要的，这将损害适应性 T 和 B 免疫细胞的激活和抗体产生。

镜像细菌还可能带来更广泛的生态风险。由于镜像细菌具有逆手性，它们可以逃避多种形式的捕食和微生物干扰。它们本质上可以抵抗天然手性噬菌体的感染，可能抵抗许多捕食者的吞噬，并且可能对微生物竞争对手产生的大多数抗生素具有抗性。这种抗性可能使镜像细菌在多细胞宿主之外异常持久，从而促进传播。多细胞宿主的运输可以将镜像细菌分散到许多环境中，就像天敌很少的入侵物种一样，研究人员担心镜像细菌可能会迅速增殖，并在扩散过程中进化和多样化。镜像细菌在环境中的持续存在和潜在的全球存在可能会使人类、动物和植物种群反复面临致命感染的风险。

针对镜像细菌的管控和建议

科学家可以通过设计对自然界中不存在的分子的依赖（合成营养缺陷型）来故意限制镜像细菌，这些保护措施旨在防止其在受控实验室环境之外生长。然而，可能存在进化或人为错误，导致镜像细菌逃脱这些保护措施；多重营养缺陷型会减少但不会消除逃脱的机会；可以使用物理防护方法，但也可能存在人为错误或设备故障。

即使能够制造出无法在受控实验室环境之外生长的镜像细菌，它也不安全——即无法永久控制，无法防止因疏忽或故意滥用而造成大规模伤害。一旦制造出生物内含的镜像细菌，就可以相对简单地对其进行改造，使其不受保护措施的影响。其他人也可以复制构建镜像细菌的方法，以寻求各种（可能不受保护措施影响的）镜像细菌。

镜像抗生素、抗镜像细菌的转基因作物和镜像噬菌体等对策似乎不足以阻止或扭转镜像细菌在全球生态系统中的传播，也不足以防止可能导致的不可接受的生命损失和不可逆转的生态变化。这些对策的主要挑战是我们无法在整个生态圈中大规模部署它们，以防止或遏制镜像细菌在野外的传播和进化多样化。因此，它们只能防止潜在巨大危害的一小部分。

研究人员表示，根据初步发现，从现在开始讨论如何减轻风险非常重要，他们呼吁科学家、政府、资助者和其他利益相关者合作，以考虑正确的前进道路。

“除非有令人信服的证据表明镜像生命不会造成特别的危险，否则我们认为不应创造镜像细菌和其他镜像生物，即使是那些具有工程生物防护措施的镜像生物。”作者们在论文中提到。

他们建议首先采取措施防止镜像基因组和蛋白质组或足以构建镜像细胞的功能等效物的产生；进行研究以确定哪些其他使能技术（如果有的话）值得监督；还应考虑监控镜像寡核苷酸和前体的购买的系统以及防止镜像生命产生的法规和法律。

不过，研究人员也提到，关于镜像生物学的限制并不会对医学或制药行业的绝大多数合成生物学研究造成影响。一方面，对镜像生命创造感兴趣的实验室本就为数不多，而且目前镜像分子在制药等领域的应用，如镜像蛋白质、镜像碳水化合物等小镜像分子的制造，已经能够以安全的方式进行，并不需要通过创造镜像生命来实现。所以，只需采取措施确保不制造大型镜像分子（如镜像基因组）来发展镜像生命，小镜像分子的研究仍可自由开展。

研究人员们表示，计划在 2025 年就这些主题召开讨论会，希望科学家和整个社会能够采取负责任的方式来管理可能带来前所未有风险的技术。

参考文献；

1.https://www.the-scientist.com/mirror-bacteria-research-poses-significant-risks-dozens-of-scientists-warn-72419

2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9158

3.https://stacks.stanford.edu/file/druid:cv716pj4036/Technical%20Report%20on%20Mirror%20Bacteria%20Feasibility%20and%20Risks.pdf

免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。