一、研究背景
胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的原发性脑肿瘤,其预后较差,需要新的治疗方法。长期以来,研究者观察到约50%的GBM存在7号染色体上的表皮生长因子受体(EGFR)基因扩增(EGFR-amp)。EGFR变体3(EGFRvIII)突变体现为外显子2-7的特异性缺失,出现于约50%的EGFR-amp胶质母细胞瘤中(约占所有GBM的25%)。已有几种针对EGFR/EGFRvIII的治疗方法被试用,包括受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)、抗体和疫苗等,这些疗法对GBM的疗效较差。
Depatuxizumab(depatux)是一种人源化重组单克隆抗体。抗体-药物偶联物(ADC)depatux-m是将depatux与微管抑制剂毒素monomethylauristatinF(MMAF,mafodotin)连接。其与活化的EGFR结合后,抗体和有效载荷在酸性内体中被内吞和降解,释放毒素并导致细胞死亡。因此,ADC的这种直接细胞毒性作用不依赖于EGFR信号传导的抑制,并且不会引起皮疹、腹泻或其他因RTKIs或单克隆抗体造成的典型毒性。尽管GBM对depatux单药无反应,但无论是单独使用还是与放疗和替莫唑胺联合使用,depatux-m对存在EGFR-amp和EGFRvIII突变的GBM细胞系和动物模型有效。此外,ADC在其他实体瘤中的疗效优于未偶联的单克隆抗体。
先前关于depatux-m的I期研究确定了单药或与RT和/或替莫唑胺联合应用的推荐剂量,可观察到影像学反应,主要为存在EGFR-amp的肿瘤。用药造成的角膜上皮病变(CE)非常常见,但通常可逆。临床前和早期临床研究数据令人鼓舞,它们构成了两项大型国际随机研究的基础。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)开展的II期临床研究(AbbVieM14-483,INTELLANCE-2,NCT02343406)招募了存在EGFR-amp的复发GBM患者。在主要分析中,与应用洛莫司汀或替莫唑胺的对照组相比,depatux-m联合替莫唑胺治疗的总生存期(OS)有延长趋势(HR=0.71;95%CI:0.50-1.02)。于此同时开展的本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,利用depatux-m治疗新诊断的EGFR-amp的胶质母细胞瘤。
二、研究方法
1、入组标准
患者年龄≥18岁且卡氏评分(KPS)≥70,未接受过放疗或化疗。组织病理学诊断为GBM,单一病灶,且存在EGFR-amp。入组前1年未进行过角膜LASIK手术、前3个月内未进行过白内障手术,或因角膜上皮病变(CE)进行眼部皮质类固醇支持治疗。病理学以及生物标志物在随机化之前由中心单位确认。通过FISH法检测EGFR-amp,MGMT启动子甲基化由PCR法检测,EGFRvIIImRNA由RT-PCR检测。由于IDH突变往往与EGFR-amp互斥,因而未进行检测。
2、治疗方案
在手术后最多7周内,符合条件的受试者以分层、双盲方式1:1随机接受放疗、替莫唑胺以及depatux-m或安慰剂治疗。放疗方案为60Gy/30f(或59.4Gy/33f),约6周完成。在放疗期间同步替莫唑胺化疗,每日剂量为75mg/m²,放疗后进行6周期(最多不超过12周期)的5/28方案辅助治疗,每周期第1-5日给予替莫唑胺150-200mg/m²。Depatux-m在放疗期间的剂量为2.0mg/kg,后续治疗剂量为1.25mg/kg,在每周期第1日和第15日用药,每28日为一周期。并允许持续使用直至疾病进展。进展后的治疗方案由研究者自行决定,但不允许安慰剂和depatux-m交叉使用。
3、支持治疗
每次给予depatux-m或安慰剂时必须预防性使用眼用皮质类固醇以减少CE的发生风险,并建议使用其他眼部支持治疗措施(如润滑性眼药水、治疗性隐形眼镜、或眼用抗生素等)以缓解CE症状(如畏光、视力模糊和或其他眼部不适),防止因不良反应导致的depatux-m剂量减少或停药。建议在放化疗期间预防卡氏肺孢子虫肺炎,在使用替莫唑胺前应用止吐药。全身皮质类固醇和抗癫痫药的使用不受限制。
4、剂量调整和辅助检查
若出现治疗相关的2-3级不良事件(CTCAE标准)允许暂停和减少depatux-m或安慰剂剂量。若出现4级眼部不良事件(如角膜穿孔或视力≤20/200)时必须暂停用药或减少剂量。在放化疗期间,因治疗相关不良反应允许连续3次降低depatux-m或安慰剂剂量(每次降低0.5mg/kg),在辅助治疗期间最多允许降低4次剂量(每次降低0.25mg/kg)。只有当CE和血生化指标异常改善后才允许增加剂量,其他不良事件则不允许。替莫唑胺的剂量调整根据各个中心的规定进行。作为研究终点的疾病进展由中心进行回顾性评估。
5、研究设计
本研究最初计划为II/III期研究,但由于入组速度较快,且其他研究表明depatux-m联合替莫唑胺改善了复发GBM的OS,因此本研究设计为一项以OS为主要终点的III期研究。安慰剂的中位OS估计为16个月,假设depatux-m可将其改善至21.3个月。在640例患者中有441例死亡,有85%的把握在2.5%的单侧显著性水平(即传统的双侧p≤0.05)下检测到死亡风险降低至少25%(HR≤0.75),则说明depatux-m有效。
三、研究结果
1、基线特征
从2015年9月11日至2018年3月31日,在26个国家的190个机构入组患者(图1)。本研究共筛选2229例患者,中心分析显示大部分患者是由于无EGFR-amp而被排除(占所有被排除病例的61%)。中心病理学审查显示98%的患者符合GBM诊断。共入组639名患者,中位年龄为60岁(范围22-84岁),62%(394/639)的患者为男性,13%(81例)年龄≥70岁。53%为EGFRvIII突变型,37%为MGMT甲基化阳性。研究人群的基线特征与其他新诊断GBM研究相似。两组间特征基本平衡(表1)。
图1:入组流程与分组情况
表1:随机化分组后两组患者的特征
2、安全性
最常见的不良事件是眼部事件(归类为CE,表S4),这与先前报告一致。例如,接受depatux-m治疗的受试者中,任何级别的CE发生率为94%,尽管安慰剂组中CE的发生率令人惊讶地高,达到36%。3级CE(视力下降至20/40以下但优于20/200,或限制日常活动)在接受depatux-m治疗的患者中的报告率为55%,4级角膜穿孔或失明(视力≤20/200)的发生率为5%(表2)。所有级别的角膜上皮病变通过预防和支持治疗,以及剂量中断或延迟(44%)进行管理,很少的患者需要完全停止治疗(depatux-m组为12%,安慰剂组为0%)。接受depatux-m治疗的患者中,血小板减少症也比安慰剂组更常见(任何级别的发生率为61%,其中3级和4级各为14%,而安慰剂组任何级别发生率为36%,其中3级和4级各为6%)。
表S4:治疗引起的任何级别的常见不良事件(发生率超过20%),自随机化至最后一次应用Depatux-m 49天后;表2:发生率超过5%的严重不良事件
3、患者生存情况
本研究的中期分析于2019年5月进行,在所有随机患者中已有346例死亡。此时,每组超过50%的患者死亡(安慰剂组169/316,depatux-m组177/323)。通过中心审查,每组近70%的患者确定为进展(安慰剂组219/316,depatux-m组221/323)。在293例生存患者中位随访18.1个月后,depatux-m相对于安慰剂在OS方面没有改善(depatux-m的中位生存期为18.9个月,安慰剂为18.7个月,HR=1.02,95%置信区间为0.82-1.26,p=0.63)(图2)。
由于两组之间OS未能发现显著差异,后续进行探索性分析。Depatux-m组的PFS(由中心确定)比安慰剂组长(中位PFS分别为8.0个月和6.3个月;HR=0.84,95%CI: 0.70-1.01;单侧p=0.029,图2),至少部分应归因于EGFRvIII突变(突变患者治疗组和对照组中位PFS分别为8.3个月和5.9个月,HR=0.72,95%CI: 0.56-0.93,单侧p=0.002,图3)。相比之下,在没有EGFRvIII突变的患者中,两组之间的PFS没有差异(depatux-m的中位生存期为6.9个月,安慰剂为7.9个月,HR=1.01,95%CI: 0.76-1.33,单侧p=0.61,图3)。通过亚组分析,治疗组的任何亚组均未显示OS有改善,尽该研究没有足够的能力检测到统计学上的显著差异(图S3-S4,略)。
图2:两组患者的总生存期和无进展生存期,可见depatux-m组的无进展生存优于对照组
为了探索EGFRvIII对预后影响的重要性(无论治疗如何),我们对随机分配到安慰剂组的患者,通过突变状态分析生存情况,以消除depatux-m治疗的潜在混杂因素影响(图S5,略)。无EGFRvIII改变(n=148)的病例PFS长于有EGFRvIII改变者(n=168)(中位PFS:7.9月vs5.9月,HR0.74,95%CI: 0.57-0.97,p=0.03),但OS无差异。
四、讨论与结论
在这项III期试验中研究,depatux-m未能改善新诊断EGFR-amp阳性GBM患者的生存,该研究因治疗无效而提前中止并揭盲。在PFS方面,depatux-m组比安慰剂组更长,特别是在EGFRvIII突变亚组中。在安全性方面,未发现depatux-m有新的重要安全风险。最常见的不良事件是可逆性角膜上皮病变(安慰剂组也有报告)和血小板减少症。
该研究的阴性结果有几种可能的解释。最重要的是,尽管有令人鼓舞的临床前和早期临床研究数据,但depatux-m可能对于治疗GBM是无效的。潜在的生物学解释包括,depatux-m有效杀死了EGFR-amp(特别是EGFRvIII突变)阳性的肿瘤细胞,延长了PFS,但出现的耐药性克隆抵消了OS的获益,这一假设得到了人源移植瘤模型的支持。研究者既往在纵向采样的肿瘤组织中也证明在depatux-m治疗后GBM中的EGFR-amp更容易丢失。其他临床研究也支持出现新克隆可以作为获得性耐药的机制。
图3:a-b:存在EGFRvIII突变患者的OS和PFS;c-d:不存在EGFRvIII突变患者的OS和PFS;
此外,专注于EGFR-amp阳性患者可能导致潜在获益人群入组不足,特别是由于基因扩增与疗效反应不完全相关。更好的策略可能是专门针对EGFR-vIII突变亚组开展研究,或者设定其他潜在对depatux敏感的EGFR突变患者的数量下限。本研究中,随机分配到安慰剂组的EGFRvIII突变患者的PFS更短,这进一步支持了我们的观点,即depatux-m在该亚组中能够改善PFS并非偶然。另外,depatux-m对较大体积肿瘤的穿透能力可能有限,穿透血脑屏障的能力也有限,这也可能降低其对颅内肿瘤的疗效,特别是在肿瘤的非强化部分;这是未来大分子药物研究的一个至关重要的教训。
最后,其他针对GBM和其他实体肿瘤的ADC类药物正在研究中。具有不同安全性特征的高亲和力抗体与细胞穿透性药物(通过旁观者效应杀伤邻近的肿瘤细胞)的结合可能会产生不同的效果。回顾本项研究,完成原计划的II期研究可能是明智的,此时应暂停招募受试者并推迟III期研究直到完成分析。这对于未来拟采取II/III期设计的研究来说是一个重要的考虑因素。
参考文献:Andrew B. Lassman et, al. Depatuxizumab mafodotin in EGFR-amplified newlydiagnosed glioblastoma: A phase III randomized clinical trial. Neuro-oncology, 25(2), 339-350, 2023.
注:本文仅为对原文的摘录和翻译,不能完全反应原文信息,如有需要请参考原文。本文所涉及的药物处于研究阶段,所有内容均不作为对疾病的治疗建议。
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