为什么ALK患者治疗效果比EGFR、HER2等常见靶点更好？

作者：Tony

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK融合突变以所占比例不高、治疗效果特别好、能够带来长生存而被称为“钻石突变”。

那么，为什么ALK患者的治疗效果要好于EGFR、HER2等常见靶点呢？

近日，由广东省人民医院/广东省肺癌研究所钟文昭教授团队发表于《胸部肿瘤学杂志》（JTO）上的研究[1]，揭示了肺腺癌发生发展趋势取决于关键“基因种子”，如EGFR、ALK、KRAS、HER2等，尤其是驱动基因和旁效基因相互作用的模式。同时，该研究也从侧面解释了为什么ALK患者治疗效果更好的问题。

肺结节是良是恶，与“基因种子”有关

数据显示，我国通过筛查发现约1/3的普通人肺部存在结节，每年新发现或新诊断出的肺结节超过1000万例。在筛查出的肺结节中，至少95%是良性的，也就是说绝大部分的肺结节不需要进一步诊断和治疗。

不过，不少人还是会忍不住怀疑自己是否属于“少数者”，继而忧心忡忡。

“肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的类型，在影像学往往表现为不同密度和形态，发展趋势和预后迥异的肺部结节。随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的早期肺腺癌病例以肺结节的形式被发现。”钟文昭教授介绍，“对于临床医生而言，从影像学检查结果中获得的数据越多，就越有可能实现对肺结节的精准诊疗，进而降低过度诊疗的风险。”

而这项由钟文昭教授团队开展的临床研究，简单来说就是：发现了肺结节的发展与“基因种子”有关，研究“基因种子”可以预判肺癌生长趋势。

这项研究基于超过1200例早期肺腺癌患者的影像数据、人工智能结合基因组、转录组和预后信息等信息，构建出了一套分类体系，可以精准地区分早期肺腺癌惰性生长、分化发育、增殖激活和免疫抑制的不同阶段。

钟文昭教授表示，这对于肺结节的诊断和治疗具有重要价值，一方面能将需干预肺结节及早地甄别出来，另一方面则可以通过影像来预判早期肺腺癌发生、发展趋势和预后评估。

图片来源：摄图网

ALK、KRAS表现出更强的驱动能力，BRAF、HER2驱动能力较弱

在研究一开始，钟文昭教授团队创新地从影像学相似性的角度出发，对具有不同影像学特征早期肺腺癌的生物学特性进行探究。通过对1212例0-IB期肺腺癌患者进行了无监督聚类分析，他们将早期肺腺癌根据影像组学相似性分成4组，第1组和第4组的女性占比最高，患者也更年轻，吸烟的概率也更低。

在引入各组患者的无病生存期（DFS）数据后，研究团队分析发现：

• 第1组表现为惰性，侵袭性最小；
• 第4组处于发展期，侵袭性次之；
• 第2、3组具有高增殖、预后差的特点，侵袭性更强，其中第2组免疫系统应答活跃，第3组具有抑制性的免疫微环境。

此前EGFR突变作为驱动突变已经被广泛讨论过，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队的成果提示，EGFR有更大概率出现实性成分，驱动能力中等，在合并TP53等突变时侵袭性进一步增强[2]。

在本研究中纳入的数据集中，同样能看到EGFR经典突变的早期肺腺癌具有类似的特点，研究团队进一步将注意力集中在不含经典EGFR突变的早期肺腺癌上，他们发现：

• 第2、3组的KRAS突变发生率高于第1、4组；
• 第1、4组的HER2 ex20ins突变频率显著高于第2组；
• 第1组的BRAF突变发生率最高，但ALK融合突变发生率低于第2、4组。

基于病理结果的分析也发现，BRAF和HER2突变在浸润前阶段富集，而KRAS、ALK融合和TP53与恶性程度更高有关。

以上结果表明，携带BRAF和HER2突变的肺腺癌（第1组）更有可能是惰性的，而KRAS和ALK融合突变（第2、3组）则与侵袭性更高和生存率更低有关。

为什么患者服用ALK靶向药效果更好？

在既往研究中，钟文昭教授团队指出了肺癌的进展的2种发展模式——渐进性和跳跃性。

而基于本次研究的结论，可以发现：

• KRAS、ALK等基因突变表现出更强的驱动能力，表现为跳跃性发展，可以独立驱动肿瘤快速进展至高侵袭性状态，预后不良；
• BRAF、HER2等基因突变驱动能力较弱，单独出现时肿瘤往往惰性生长，需要协同旁效基因推动肿瘤恶变和进展，表现为渐进性发展，在逐步积累变异后获得更高的侵袭性。

肺癌的渐进性进化和跳跃性发展

同时，这也解释了为什么服用ALK靶向药的患者往往比EGFR、HER2等基因突变患者效果更好的原因——当“基因种子”表现为跳跃性时，说明癌细胞更依赖于这个靶点，使用针对该靶点的药物，更容易对癌细胞造成致命性的杀伤力；而当“基因种子”表现为渐进性时，说明这个靶点对癌细胞是辅助性的，使用针对该靶点的治疗药物，对癌细胞的杀伤力则相对有所下降。

小结

总的来说，钟文昭教授团队这项研究基于早期肺腺癌患者的放射学特征和临床数据，构建了一个稳定、精准且灵敏的分类器，可以从分化、增殖和肿瘤微环境等方面有效地区分肺结节是否会发生恶性进展。

研究人员认为，该研究为肺结节的放射组学特征提供了分子见解，比如惰性型肺腺癌需要弱驱动基因协同旁效基因推动肿瘤增殖和发展，这一研究有利于甄别需要早期干预的肺部结节。

此外，目前ALK靶向药呈现三代同堂的局面，通过药物合理的“排兵布阵”，患者能够收获到长时间高质量的生存期。而KRAS突变也从过去被视为“不可成药”的靶点，到今年我国已接连获批上市了两款KRAS G12C抑制剂，为患者带来了治疗新希望。

我们期待更多靶向跳跃性“基因种子”的治疗药物出现，不断延长患者的生命奇迹；也期待靶向渐进性“基因种子”的治疗药物，通过机制的不断突破更稳定的降服肺癌。

参考文献

[1] Li HJ, Qiu ZB, Wang MM, et al. Radiomics-based Support Vector Machine Distinguishes Molecular Events Driving Progression of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. Published online September 19, 2024. doi:10.1016/j.jtho.2024.09.1431

[2] Shang J, Jiang H, Zhao Y, et al. Differences of molecular events driving pathological and radiological progression of lung adenocarcinoma. EBioMedicine. 2023;94:104728. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104728