2024 SABCS丨马飞教授：又踏层峰辟新天——达尔西利+ET助力HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者长生存！

前言

HR+/HER2-乳腺癌约有10%~15%的患者存在内脏危象状态1，此类患者预后相对较差，一直是临床治疗的难点和痛点。2024 SABCS大会上一项达尔西利联合内分泌治疗（ET）在HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者中的探索性研究2为此类患者的临床诊疗打开了新视角。基于此，医脉通特邀研究Leading PI、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授探析内脏危象患者治疗困境，分享研究进展，展望未来诊疗趋势。

研究设计

摘要号：P2-09-28

这是一项多中心、前瞻性、采用Simon二阶段设计的II期研究，旨在探索达尔西利联合ET在伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性2。内脏危象定义为（至少包含以下一项）：伴胸腔积液、腹水，或因肝转移引起的腹痛；因胸水或肺淋巴管炎引起呼吸困难；肝酶升高（>2倍正常上限）；胆红素快速升高（>1.5倍正常上限）、无Gilbert 综合征或胆道梗阻；病理确认的骨髓转移；血红蛋白<100g/L。研究主要终点是6个月OS率。次要终点包括但不限于OS、无进展生存期（PFS）、3个月治疗失败率（TFR）、治疗失败时间（TTF）、疾病控制时间（DDC）和安全性。

图1 研究设计

研究结果

在2023年2月至2024年9月期间，在第一阶段达尔西利组（试验组）纳入的18例患者中，有17例患者的生存超过6个月。在进入第二阶段的53例患者中，49例患者的生存超过6个月，6个月生存率达到92.5%（95%CI，81.8-97.9），成功拒绝了原假设（≤44%）。其中11例（20.8%）达到部分缓解（PR），31例（58.5%）达到疾病稳定（SD），ORR达到20.8%(95%CI，10.8-34.1)，DCR达到79.2%（95%CI，65.9-89.2）。3个月TFR为22.6%（95%CI，12.3-36.2）。

化疗组（外部对照组）共纳入157例患者。经逆概率加权法（IPTW）调整后，有效样本量约为50例患者。与化疗组相比，达尔西利+ET组具有更长的中位PFS（中位10.74个月vs. 4.63个月；HR=0.316[95%CI，0.191-0.521]，P<0.0001）和更长的中位TTF（中位9.46个月vs. 4.14个月；HR=0.301[95%CI，0.184-0.494]，P<0.0001）。达尔西利+ET组中位DDC为10.68个月，而化疗组中位DDC仅为5.03个月。

表1 IPTW调整前后患者的基线特征

图2 试验组和对照组的中位PFS

图3 试验组和对照组的中位TTF

图4 试验组和对照组的中位DDC

安全性方面，试验组与对照组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，与对照组相比，试验组肝功能异常发生率更低，两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率分别为17% vs 28.7%，以及22.6% vs 40.1%。总体而言，相比化疗，达尔西利+ET治疗伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS更高，且具有可控安全性。

研究者说

Q1：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是否存在内脏危象密切影响着治疗策略的选择。传统的化疗方案有何局限性？内脏危象患者还存在哪些未满足的治疗需求？

马飞教授

中国医学科学院肿瘤医院

在治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的过程中，临床医生需考虑患者的许多临床特征，有无并发内脏危象是其中一个重要因素。以往对于伴有内脏危象的患者，临床医生通常会给予起效较快的药物，如化疗。但是，尽管化疗能够带来一定的临床获益，暂时阻止疾病恶化，但较大的毒副作用无可避免，并且这些患者身体状态较差，还可能因肝功能代谢或肝功能衰竭和/或腹水引起的药物药代动力学变化，从而导致毒性反应发生率高。因而在临床中，伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍面临着极大的治疗困境，亟需有效且安全的治疗方案。

同时，由于内脏危象是大多数乳腺癌临床试验的常见排除标准，鲜少有关于伴有内脏危象晚期乳腺癌患者的前瞻性治疗证据，大部分证据均来自回顾性分析。既往如RIGHT choice研究等探索了CDK4/6抑制剂+ET一线治疗具有侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌（快速进展、症状显著、内脏危象等）患者的疗效及安全性，研究结果表明，CDK4/6抑制剂+ET疗效不亚于化疗，且具有更好的安全性3。这一发现为伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者打开了治疗思路。

所以，我们研究团队基于前期对临床治疗的深入思考以及过去的研究发现，开展了此项研究，以进一步探索国产原研CDK4/6抑制剂达尔西利联合ET在伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。

Q2：在本次SABCS大会中，由您主导的一项达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者中的探索性研究首次公布了结果。在您看来，该研究在设计上有哪些亮眼之处？

马飞教授

中国医学科学院肿瘤医院

从入组人群来看，相比针对绝经前侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的RIGHT Choice研究（内脏危象患者约占50.0%），以及针对具有侵袭性特征且预后较差HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的ABIGAIL研究（内脏转移患者占64%），我们开展的此项研究完全纳入了内脏危象患者，并对“内脏危象”一词进行了明确定义2-4。这一精确的入组标准和对内脏危象的明确界定，是我们研究设计中的一个突出特点，确保了研究的针对性和结果的临床相关性。

同时，本项研究招募了100%的中国患者，并且选用了国内自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利联合ET作为治疗方案，为中国人群内脏危象患者的治疗提供了基于中国数据的证据支持。这也展示了中国原创新药在上市后，不仅注重市场化推广，更致力于探索满足中国患者未被满足的临床需求，体现了中国医药创新的社会责任和科研前瞻性。

Q3：在您看来，这项研究对当前的临床实践、未来的研究探索有哪些借鉴价值和重要意义？

马飞教授

中国医学科学院肿瘤医院

尽管CDK4/6抑制剂+ET已在全球范围内成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准，但在中国，化疗的使用比例仍然较高，一线化疗占比可达到39%5。即便在采用含CDK4/6抑制剂的治疗方案中，也有约一半的情况是在化疗之后才序贯使用CDK4/6抑制剂+ET5。相比之下，美国在一线治疗中使用CDK4/6i+ET的比例高达52.4%，而一线化疗的使用比例仅为12.7%6。这种差异部分源于一种固有观念，即认为内脏危象患者需要在短期内控制肿瘤、缓解症状，这导致临床医生对于CDK4/6抑制剂+ET信心不足，因此在临床实践中更倾向于选择化疗方案以期快速控制疾病进展。

而本次研究的成果揭示，相较于传统化疗，采用达尔西利联合ET方案治疗伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS有显著延长2，同时，研究中的安全性分析进一步证实了达尔西利在肝脏安全性方面的突出优势2。这些结果提示了临床在内脏危象人群中使用国产原研CDK4/6抑制剂+ET的信心。总体而言，该研究紧密结合中国患者的特点，为中国患者群体提供了坚实的循证医学支持，相信通过优先使用达尔西利联合ET治疗，能够进一步推迟化疗的介入时间，为患者带来更优质的生活质量和卓越的疗效，从而更加精准地满足中国伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗需求。

无独有偶，本次SABCS会议上公布的一项PADMA研究7，比较了标准单药化疗后继续以ET维持治疗与CDK4/6抑制剂+ET一线治疗具有化疗指征的高危HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。这项研究入组人群相对内脏危象患者更低危（75%患者伴有两处或以上器官系统的内脏转移），其结果显示，中位随访36.8个月时，与单药化疗相比，哌柏西利联合ET一线治疗高危HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在中位TTF（17.2vs. 6.1个月，HR=0.46，P=0.0002）和中位PFS（18.7vs. 7.8个月，HR=0.45，P=0.0002）上均有统计学上显著且临床意义的改善，并有改善OS的趋势，进一步补充了高危HR+/HER2-晚期乳腺癌患者优选CDK4/6抑制剂+ET一线治疗的循证依据。

结合目前的研究进展，我们相信，未来“内脏危象人群应优先使用化疗”这一观点可能被证伪，临床实践有望迎来变革。期待通过本研究以及未来更深入的探索，能够为伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌临床诊疗指引方向，并实现从“中国证据”到“中国标准”的跨越。同样，我们也由衷期待有更多中国原创药物、中国原创研究不断走向世界，发出更多“中国之声”，为全球乳腺癌治疗领域贡献中国智慧和中国方案。

专家简介

马飞教授

• 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

• 健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员

• Cancer Innovation 主编

• 教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授

• 肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室主任

• 分子肿瘤学全国重点实验室 PI、国家重点研发计划首席

• 中国医学前沿杂志副主编

• Lancet 全球乳腺癌专委会成员

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

• 中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委

• 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

• 中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

• 博鳌肿瘤创新研究院理事长

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Cardoso F, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1623-1649.

2. Mo HN, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in advanced breast cancer: a multicenter, prospective, external controlled phase 2 study. 2024 SABCS. Abstract P2-09-28.

3. Lu YS, et al. Final Results of RIGHT Choice: Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal Women With Clinically Aggressive Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Aug 10;42(23):2812-2821.

4. de la Haba-Rodriguez J, et al. ABIGAIL: Open-label, multicenter, non-inferiority, randomized phase II study of abemaciclib plus endocrine therapy with or without a short course of induction paclitaxel in patients with previously untreated HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer with aggressive disease criteria. 2024 ESMO. Abstract LBA23.

5. 2024年中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者调研报告.

6. Goldschmidt D, et al. Current Treatment Patterns Among Postmenopausal Women with HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer in US Community Oncology Practices: An Observational Study. Adv Ther. 2018 Apr;35(4):482-493.

7. Loibl S, et al. Primary results of the randomised Phase III trial comparing first-line ET plus palbociclib vs standard mono-chemotherapy in women with high risk HER2-/HR+ metastatic breast cancer and indication for chemotherapy - PADMA study. 2024 SABCS. Abstract LB1-03.

撰写：Tina

审校：Tina

排版：Yian

执行：Uni

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。