新靶点! 上海交通大学合作：肺癌患者的治疗新策略

【导读】特发性肺纤维化（IPF）是肺癌的一种致命并发症，预后不佳。目前靶向合并特发性肺纤维化（IPF-LC）的肺癌患者的治疗效果不佳。

近日，上海交通大学与浙江大学研究人员合作共同在期刊《Oncogene》上发表了研究论文，题为“Senescent lung fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis facilitate non-small cell lung cancer progression by secreting exosomal MMP1”，本研究中，研究人员试图确定Aza-DNBS纳米粒子是否参与了GSH的耗竭，并评估它们在介导SDT方面的有效性。研究人员通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）证实了细胞内SO2的产生。研究人员还观察到Huh7细胞在与Aza-DNBS纳米粒子共孵育后在不同时间点释放SO2。此外，Aza-DNBS纳米粒子在US放射后产生了大量的ROS，这可以通过ROS荧光探针检测到。相比之下，Aza-NH2纳米粒子只有在细胞暴露于US放射时才能产生ROS。在US放射下，与Aza-NH2 NPs相比，Aza-DNBS NPs表现出更好的抗肿瘤效果，这表明释放的SO2能够与SDT协同作用，更有效地摧毁肿瘤细胞。研究人员通过流式细胞术分析，也得出了类似的结果。100 µg mL−1 Aza-DNBS NPs治疗显示出适度的抗癌效果，细胞凋亡率为18.3%。然而，在暴露于US放射后，相同浓度的Aza-DNBS NPs显示出预期的治疗效果。这些发现进一步表明，由NPs介导的SDT可显著诱导癌细胞发生凋亡。

https://www.nature.com/articles/s41388-024-03236-5#Sec10

背景信息

01

特发性肺纤维化（IPF）是一种与年龄相关的进展性间质性肺病，也是肺癌的独立危险因素。流行病学研究表明，在随访期间，3%至22%的IPF患者会发展为肺癌，累积发生率随时间增加，使肺癌成为这些患者的主要死亡原因。研究发现，IPF合并肺癌（IPF-LC）的侵袭性高于散发性肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是IPF-LC的主要病理类型，包括鳞状细胞癌和腺癌。目前，尚无靶向IPF-LC的特定治疗指南。在临床实践中，标准的肺癌治疗方法，如化疗、放疗、免疫疗法和靶向疗法，已被发现会导致IPF的急性加重，从而限制了IPF-LC患者的治疗选择。阐明IPF-LC进展的分子机制对于开发新的治疗靶点至关重要。

IPF-LC肿瘤通常位于肺的周边或下叶，这些区域容易发生纤维化，这提示纤维化与肺癌的发展存在关联。肿瘤微环境（TME）中的一种重要细胞类型——癌旁成纤维细胞（CAFs）近年来备受关注。CAFs通过重塑细胞外基质（ECM）和分泌生长因子和细胞因子来促进肿瘤细胞的增殖、免疫逃避、转移和耐药性。值得注意的是，研究发现IPF中的成纤维细胞与CAFs有许多相似之处。两者都表现出持续的过度激活和异常增殖，具有间质细胞特性，存在异质性表型和相似的信号通路激活。此外，IPF中的成纤维细胞被发现能够促进肿瘤的发生和发展。

衰老的IPF纤维细胞在促进NSCLC增殖和侵袭中的作用

02

本研究旨在探索是否衰老的IPF纤维细胞会影响NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。研究人员建立了一种间接共培养模型，并对A549和SK-MES-1细胞进行了功能性测试。随后的CCK8实验表明，与IPF纤维细胞共培养的A549和SK-MES-1细胞表现出了增强的增殖能力。此外，与IPF纤维细胞共培养的肺癌细胞显示出显著增强的克隆形成能力。另外，迁移实验证实，与IPF纤维细胞共培养的A5为了进一步阐明EMT在这些变化中的作用，研究人员分析了两组细胞中EMT相关蛋白质的表达。研究表明IPF纤维细胞在NSCLC中积极促进了EMT。这些发现表明，衰老的IPF纤维细胞通过促进增殖、EMT和侵袭，增加了NSCLC细胞的恶性程度。

DHLF外泌体通过PAR1-介导的PI3K-AKT-mTOR信号通路激活促进肺癌细胞增殖

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PAR1是MMP1的受体，在肺癌细胞中广泛表达。当PAR1被激活时，可促进肿瘤细胞的生长和侵袭。为了验证MMP1是否通过与PAR1结合而发挥其促肿瘤作用，研究人员使用PAR1拮抗剂SCH79797(0.2µM)，证明该拮抗剂可抑制MMP1的促肿瘤作用。KEGG富集分析发现多种信号通路，包括ECM -受体相互作用和PI3K-AKT信号通路。研究表明PI3K-AKT信号通路与MMP1之间有很强的相关性。为了验证这一发现，研究人员检测了外泌体孵育后A549和SK-MES-1细胞中PI3K-AKT-mTOR通路相关蛋白的表达。研究人员发现，与Ctrl和NHLF-exosome组相比，dhlf -exosome组中p-PI3K， p-AKT和p-mTOR的表达增加，而总蛋白水平保持不变。此外，从shMMP1-DHLF提取的外泌体孵育减弱了PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活。

MMP-1通过与PAR1结合进而激活PI3K-AKT-mTOR信号通路促进NSCLC细胞增殖

外泌体MMP1促进体内肿瘤生长

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研究人员在裸鼠中进行了皮下肿瘤发生实验。结果显示，与其他三个组相比，shCtrl-exo组的肿瘤体积最大，皮下肿瘤的重量也最重。重组MMP1蛋白也促进肿瘤生长，但其效果不如DHLF-exo明显。然后，研究人员进行了HE染色和IHC染色。IHC结果显示，shMMP1-exo组和shCtrl+SCH组的Ki67染色强度降低。研究人员通过进行皮下肿瘤的蛋白质免疫印迹实验分析，评估PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活情况。研究结果显示，shCtrl-exo组的p-AKT、p-PI3K和p-mTOR水平显著升高，表明DHLF外泌体可有效激活PI3K-AKT-mTOR信号通路。因此，本研究结果证实了DHLF在体内分泌的exo-MMP1的促肿瘤作用。

结论

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这项研究表明，IPF中衰老的纤维母细胞通过释放携带MMP1的衰老相关外泌体促进NSCLC进展。靶向衰老纤维母细胞或MMP1和PAR1等关键因子可能是治疗IPF-LC的一种治疗方法。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41388-024-03236-5#Sec10

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