从高质量Meta分析，看瑞维鲁胺如何成为中国mHSPC患者长期用药的安心之选

*仅供医学专业人士阅读参考

原研之光瑞维鲁胺是中国mHSPC患者强效安全的初始治疗优选AR抑制剂。

近年来，针对前列腺癌的药物全身治疗手段得到了飞速发展，众多新型内分泌治疗药物例如新型雄激素受体（AR）抑制剂瑞维鲁胺、阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺等，都在大型III期临床随机对照试验（RCT）中取得了阳性结果。但是，在治疗选择增加的情况下，如何把患者管理好，在不同的疾病阶段采取不同的治疗策略，让疗效最大化、毒性最小化，也是我们不断在探索和完善的问题。受限于多种因素，临床中阳性药物之间的头对头研究甚少，那么如何评判药物之间的疗效和安全性差异，来指导临床治疗决策，或许Meta分析可以为我们提供指导意见。

Meta分析（也称为荟萃分析或元分析）是一种统计学方法，用于综合多个独立研究的结果，以得出更可靠和全面的结论。然而，由于纳入研究的标准不同，Meta分析的质量参差不齐，因而导致当前针对前列腺癌新型内分泌治疗药物的Meta分析众说纷纭。所以，如何甄选高质量Meta分析文章，并客观解读Meta分析结果，更好指导临床治疗策略，也是临床医生常遇到的难题。

同时，本文也甄选了两篇针对新型AR抑制剂治疗mHSPC的Meta分析进行客观解读，并希望这两篇高质量的Meta分析可以帮助临床医生正确指导临床治疗决策。

具有临床价值的Meta分析可作为

高质量循证医学证据

指导临床治疗决策

Meta分析长期以来被公认为是循证医学证据金字塔的塔尖，即最高等级证据，在临床研究中具有重要的应用价值和指导意义。它主要通过汇总来自不同RCT研究数据的方式进行系统分析，同时可以减少单个研究样本量较小或结果不一致带来的影响，从而为临床提供更为可靠和全面的结论。

在前列腺癌的药物治疗中，Meta分析被广泛应用于患者全治疗周期的各阶段评估，通过整合不同研究中不同联合治疗方案的临床研究证据，得出最有可能为患者带来疗效获益、安全性优化、生活质量优化的治疗方案。目前，美国癌症协会和国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲泌尿学会（EAU）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等国内外权威指南，也纷纷将Meta分析的结论，用于指导临床用药证据级别的分类（图1）；同时国际顶尖医学期刊也接收和发表了很多Meta分析文章（图2），积极为临床医生提供最佳治疗策略的建议。

图1 CSCO诊疗指南积极采纳Meta分析结论，指导临床用药证据级别的分类

图2 The Lancet等国际顶尖医学期刊接收和发表Meta分析文章

但是并不是所有的Meta分析

都具有临床指导价值

需要及时识别并排除低质量Meta分析

为什么Meta分析即使位处金字塔的塔尖，即最高等级证据，仍然被很多专家和学者质疑？原因可能有以下两个方面：

• 大量低质量的Meta分析扎堆发表：由于低质量、缺乏深度分析的Meta分析开展难度较低，导致近年来各期刊中Meta分析文章发表数量逐年增加、同一领域同一时间段内发表的Meta分析高度同质化；

• 很多Meta分析因为纳入的研究不完整，导致评估结论出现偏差：相关软件的应用为Meta分析提供了便捷的工具，入门简单但其中每一环节都大有学问。例如在文献检索时因为关键词设置，漏掉了某些重要的研究、阴性结果的研究，或只选择性纳入了部分临床研究，亦或是大型RCT研究的原始数据不易获取等，均可能导致评估结论出现偏差。

Meta分析本身很有价值，但是如何在众多的Meta分析中找到真正高质量的文章，正确指导临床治疗决策，是我们要去共同思考和解决的问题。

从高质量的Meta分析

看瑞维鲁胺如何成为中国mHSPC患者

长期用药的安心之选

经过关键词检索，我们在Pubmed上共检索到自2021年12月6日至2024年12月6日发表的关于雄激素受体（AR）抑制剂的Meta分析共110篇*，其中mHSPC相关的Meta分析共43篇。但是受限于药物上市时间等影响，目前仅4篇纳入了瑞维鲁胺的临床研究（目前很多Meta分析的结论其实并未纳入瑞维鲁胺相关的RCT研究），在此对其中两篇文章做详细解析，供读者参考。

1. Oral chemotherapeutic agents in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A network meta-analysis of randomized controlled trials
这篇系统回顾与网状Meta分析于2023年7月发表于Prostate International[1]，纳入了包括瑞维鲁胺 III期临床CHART研究在内的18篇RCT研究13509名mHSPC患者，评估了NHT+ADT的二联、三联治疗方案，以及传统AR抑制剂的治疗方案在mHSPC整体人群中的疗效与安全性。并使用累积排名曲线下面积的百分比（SUCRA）对不同治疗方案进行更直观的获益排序。

与传统的标准治疗（SOC）相比，在所有的治疗方案中，瑞维鲁胺+ADT对mHSPC患者的PFS改善最优，HR值最小（0.24）；同时其OS的改善也是最优的，HR值最小（0.47）。

图3 mHSPC整体人群PFS和OS获益的森林图分析

同时通过SUCRA排序结果显示，在mHSPC患者中，无论是PFS还是OS，瑞维鲁胺+ADT均为最优方案，SUCRA值最高，分别为95%和98%。

图4 mHSPC整体人群PFS和OS获益的SUCRA排序结果

上述结果提示，相较于其他纳入此项Meta分析的二联或三联治疗方案，瑞维鲁胺+ADT的二联方案，能为mHSPC患者带来更佳的生存获益，或可以成为mHSPC患者的最佳治疗选择。

2. Combination therapy for high-volume versus low-volume Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network Meta-analysis

这篇系统回顾与网状Meta分析于2023年4月发表于Frontiers in Pharmacology [2] ，共纳入了包括瑞维鲁胺III期临床CHART研究在内的12项RCT研究11386名mHSPC患者，共计18篇文章，评估了二联、三联治疗方案在高瘤与低瘤负荷mHSPC患者中的疗效与安全性，并使用SUCRA对不同治疗方案进行了更直观的获益排序。

结果显示，在高瘤负荷mHSPC患者中，相较于单纯ADT治疗或不联合新型内分泌治疗，所有的二联或三联治疗方案均显著改善了患者的OS和rPFS，其中瑞维鲁胺+ADT在二联方案的OS评估中，取得了最高的SUCRA值（0.79）。

图5 高瘤负荷mHSPC患者不同治疗方案在OS与rPFS获益上的SUCRA评分

对于低瘤负荷mHSPC患者，由于研究设计的局限性，本篇Meta分析中纳入的治疗方案仅有阿比特龙、恩扎卢胺联合化疗的三联方案，阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺的二联方案。因此，仅能得出这几项研究的结论。

而在安全性方面，研究者基于网状Meta分析方法对mHSPC阶段的七种联合疗法的任何不良事件（AEs）和≥3级的不良事件进行了评估。结果显示，与ADT联合或不联合骨保护剂（SNA）相比，瑞维鲁胺+ADT治疗的任何不良事件发生风险最低（OR 1.00，95% CI 0.31–3.15），同时≥3级AE事件的发生风险也相对较低。而基于多西他赛的二联或三联疗法，显著增加了任何不良事件的发生风险。

在临床常见的具体AE事件中，瑞维鲁胺+ADT在疲劳、癫痫发作和中性粒细胞减少症的发生率方面低于其他二联疗法；而恩扎卢胺+ADT在疲劳、癫痫发作和高血压的发生率方面相对较高，多西他赛+ADT显著增加了疲劳和中性粒细胞减少症的发生风险，阿比特龙+ADT与最高的高血压发生率相关。

基于以上Meta分析结果提示，瑞维鲁胺有最大可能性为mHSPC患者提供疗效和安全性双优的综合获益。

图6 mHSPC患者不同治疗方案的AE发生风险

同时，我们需要注意的是，与现有的二联治疗方案如瑞维鲁胺+ADT相比，三联治疗方案并未带来更加明显的OS及rPFS获益，而且联合化疗的三联方案还可能带来更高的≥3级不良事件的发生。从已经公布的大型III期临床研究事后亚组分析数据[3]显示，ADT+NHT+化疗的三联方案治疗降低了mHSPC的死亡风险，但针对OS的亚组分析显示亚洲人群获益并不明显；而且安全性分析显示，3级以上的AE发生率为70.2%，停药率达13.5%。因此，在临床的实际用药选择中，应充分权衡疗效与安全性的获益风险比，为患者选择个体化的治疗方案。

总结

Meta分析在前列腺癌的药物治疗中，被广泛应用于患者全治疗周期的各阶段评估，并能从不同角度对不同类型mHSPC患者的治疗获益得出系统分析结论；而真正高质量的Meta分析结果，亦可以作为高质量循证医学证据，正确指导临床治疗决策。

新型内分泌治疗方案已成为国内外权威指南中mHSPC患者的标准治疗方案。作为我国“首个”自主研发的新型AR抑制剂瑞维鲁胺，就通过真正高质量的Meta分析结论，证实了其可以成为中国mHSPC患者长期用药的安心之选。我们也期待未来有更多循证医学证据的产生，让我国自主研发的好药瑞维鲁胺，能够惠及更多的中国患者。

*检索途径：PubMed；检索词：((Androgen Receptor) AND (Meta)) AND (("2021/12/6"[Date - Publication] : "2024/12/6"[Date - Publication]))；截止日期：2024/12/6

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参考文献：

[1]Lee YS, Kim SH, Tae JH, et al. Oral chemotherapeutic agents in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A network meta-analysis of randomized controlled trials, Prostate International, 2023 Jul 4; 11(3): 159–166.

[2]Jian T, Zhan Y, Yu Y, et al (2023), Combination therapy for high-volume versus low-volume Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network Meta-analysis. Front. Pharmacol. 14: 1148021.

[3]Smith MR, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 Mar 24; 386(12): 1132-1142.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点