科学家倾力探寻战胜胶质母细胞瘤新机制

胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤中最常见且最具侵袭性的类型，据疾病控制与预防中心的数据，其平均生存率为 15 个月。而据国家脑瘤协会，胶质母细胞瘤虽在任何年龄都可能被诊断出，但主要在平均年龄 65 岁的老年人中确诊。

胶质母细胞瘤由星形胶质细胞形成，星形胶质细胞在中枢神经系统的细胞中占大多数。这种癌症因会迅速转移至大脑的其他部位而声名狼藉，这会损害一个人的身体、情感和认知功能，并限制他们执行日常任务的能力。

近 100 年前在科学文献中首次被确认以来，胶质母细胞瘤患者的平均生存时间一直未能提高。尽管如此，西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的科学家们仍然坚定不移地致力于通过严格的研究计划和临床试验来增进对胶质母细胞瘤的理解和治疗。

确定肿瘤生长的潜在机制

从历史角度来看，胶质母细胞瘤对治疗效果不佳，原因在于肿瘤内的异质性和进化，这使得肿瘤能够抵抗治疗，治疗方式包括手术，随后是积极的化疗与放疗相结合。

对此，多位范伯格研究人员试图确定致使胶质母细胞瘤肿瘤生长的新机制，这有利于定制新的精准医学策略。

“这种疾病是由一个缺氧的生态位推动的，它驱动了肿瘤生长和对治疗抵抗的几个方面，了解其生长背后的机制可以带来新的疗法，”神经外科助理教授杰森·米斯卡博士说。

米斯卡（Miska）最近发现的其中一种机制，并在《细胞代谢》杂志发表，包括一种新的“供养”机制，这种机制被胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的一种特殊免疫细胞（称为肿瘤相关髓样细胞）所利用，从而促进肿瘤生长和增强治疗抵抗性。

据米斯卡所言，其发现表明，针对这些细胞并抑制这种“供养”机制可能是一种有前途的治疗策略，以减缓肿瘤进展和改善治疗反应。

米斯卡说：“提供给胶质母细胞瘤的肌酸提高了它们在压力下的存活率，促进了干细胞表型，并最终导致肿瘤进展。”

为了更有效地识别这些新机制，分子医学领域的杜安和苏珊·伯汉姆教授冯悦（Feng Yue）博士共同领导的研究人员开发了一种首创的交互式 3D 空间方法，为胶质母细胞瘤提供全面的三维视图。

在最近发表于《细胞》杂志的一项研究中详细介绍的此方法，使科学家能够研究整个肿瘤的基因突变，而这在历史上一直依赖于单一组织活检，一次只能表征肿瘤的一个区域。

“其理念在于，如果我们在同一肿瘤的所有不同部位发现一种突变，那么这种突变更有可能是驱动突变或癌症起始事件。但倘若我们仅对肿瘤的某一部位展开研究，或许就难以如此清晰地洞悉克隆起始及进化的过程，”岳说，他是生物化学和分子遗传学、病理学教授，也是高级分子分析中心的主任。“通过这些类型的研究，我们能够识别出许多其他平台错过的新融合。其中一些甚至可以用 FDA 批准的药物靶向治疗。”

开发新的治疗干预措施

身为神经外科研究副主席、脑肿瘤研究的让·马尔纳蒂·米勒教授的医学博士、哲学博士艾米·海姆伯格表示，除了通过手术、化疗和放疗直接治疗肿瘤外，在胶质母细胞瘤的背景下，调动身体的免疫系统至关重要，因为肿瘤微环境中存在有限的 T 细胞。

在近期由海姆伯格与来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的合作者共同牵头的一项研究中，科学家们发现，在胶质母细胞瘤细胞中使用一种新型药物激动剂靶向 STING（干扰素基因刺激剂）途径可以重新编程先前被抑制的免疫反应。

“我们证实，在神经胶质瘤的微环境中，针对 STING 途径的治疗性激活显著地重新规划了免疫群体，”海姆伯格实验室的博士后研究员、该研究的共同第一作者医学博士、理学硕士辛达·纳杰姆说。“这些显著的发现值得在人类临床转化方面加以考虑。”

根据最近发表在《临床研究杂志》上、由神经外科助理教授卡塔利娜·李-常博士领导的一项研究，另一种可能提高胶质母细胞瘤治疗反应的方法或许是借助 B 细胞来对抗肿瘤。

在该研究中，Lee-Chang 团队对 B 细胞疫苗的有效性以及其促进生成的抗体在对抗胶质母细胞瘤肿瘤方面的作用进行了评估。

“这里最为重要的发现是证实了我们的 B 细胞疗法不仅能够激活可杀伤肿瘤的 CD8 T 细胞，而且其中一部分还能够渗透到肿瘤中并生成治疗性抗体。”Lee-Chang 说。

Lee-Chang 与神经外科副教授 Adam Sonabend 医学博士所开发的另一种方法，运用超声技术穿透血脑屏障，并提供小剂量的化疗药物和免疫检查点抗体，以重振免疫系统对胶质母细胞瘤肿瘤细胞的识别能力。

“这或许是胶质母细胞瘤治疗的一项重大进展。胶质母细胞瘤一直是一种治疗起来令人倍感沮丧的疑难癌症，部分原因在于循环药物和抗体难以渗透进大脑，”Sonabend 说道。

这种首创的方法在一项发表于《自然通讯》的研究中有着详细介绍。其使用了一种可植入颅骨的超声设备，通过产生能暂时打开血脑屏障的微泡，能够增强化疗药物阿霉素和免疫检查点阻断抗体进入大脑的穿透力，从而让免疫疗法得以进入大脑。

“这是一个‘从实验台到病床再回到实验台’式转化研究的绝佳范例，”李-常说。“它为实时了解免疫系统在治疗过程中杀灭脑瘤的能力提供了特殊场景，”“鉴于针对这些致命肿瘤缺乏有效的免疫应答，这些发现促使我们构想一种潜在的新治疗办法。”