《Small》暨南大学郑小飞：润滑/双响应/可注射水凝胶重塑微环境以促进骨关节炎治疗

【研究背景】

骨关节炎(OA)是一种逐渐发展的疾病，其主要特征是关节软骨的退化和骨骼的增生，并伴有持续的炎症。虽然确切的发病机制尚不清楚，但恢复关节内微环境的内稳态平衡对于骨关节炎的治疗至关重要。关节内注射药物是最直接、最有效的治疗方法之一。然而，大多数用于骨关节炎治疗的注射药物由于其快速分解、快速释放、生物活性差和频繁注射，导致感染风险增加和治疗效果不佳。因此，具有良好的生物相容性、生物降解性、润滑性和药物控释特性的可注射生物材料在 OA 治疗中显示出相当大的优势。

近年来，可注射水凝胶材料因其卓越的药物递送能力、出色的保湿性和生物相容性而受到广泛关注。在各种可注射生物材料中，基于天然多糖的水凝胶，如透明质酸、藻酸盐和硫酸软骨素等显示出巨大的治疗潜力。然而，这些可注射水凝胶（基于希夫碱等化学反应原理）的凝胶化时间快，凝胶化过程不可控，缺乏功能性，无法智能地实现药物释放准确改善OA状况。金属-有机骨架材料（MOF）由于其结构规整、负载量大、释放行为可控等优点，近年来在药物释放领域引起了广泛的关注。其中，ZIF-8因其大的孔隙率、比表面积和酸响应性降解能力，被认为是疏水药物的理想纳米载体。

【研究思路】

本研究设计了一种由ZIF-8负载具有多功能生物活性的槲皮素(Que)制成的润滑和双响应的可注射水凝胶，它可以通过重塑微环境来促进骨关节炎的治疗。首先，合成了负载Que的ZIF-8@Que纳米颗粒。然后，通过疏水缔合将甲硫氨酸修饰的羧甲基壳聚糖（CCM）包覆在ZIF-8@Que纳米粒上，形成壳-核结构。在CCM@ZIF8@Que纳米粒子的诱导下，甲基纤维素（MC）在≈37℃下负载透明质酸(HA)形成双网络水凝胶(MH)。HA的掺入可以增强水凝胶的生物相容性，使其具有优异的润滑性。同时，CCM@ZIF-8@Que纳米颗粒通过氢键锚定在水凝胶网络中，不仅增强了水凝胶的稳定性，而且达到了药物的缓释效果。温度敏感的可逆水凝胶(MH/CCM@ZIF-8@Que)粘附在受损软骨表面，形成物理屏障，有效减少关节之间的摩擦。

软骨表面暴露的氨基可与 CCM@ZIF-8@Que 表面丰富的羟基相互作用，促进其被软骨细胞摄取。此外，CCM@ZIF-8@Que 响应活性氧 （ROS） 和弱酸性微环境提供长效药物释放。此外，Que和CCM@ZIF-8@Que释放的Zn2+协同调节免疫微环境，促进OA的修复。这种润滑和热敏的可注射MH/CSM@ZIF-8@Que水凝胶智能抑制氧化损伤，重塑免疫微环境(包括ROS清除，炎症抑制和诱导M1巨噬细胞向M2巨噬细胞表型转化)，促进OA微环境中的软骨细胞分化，从而推进OA治疗并为OA提供一种新的治疗策略。

【研究结果】

1、成功开发了一种基于ZIF-8负载Que的新型可注射水凝胶，其具有润滑性和双重响应性，可以通过重塑微环境来促进骨关节炎的治疗。CCM @ZIF-8@Que纳米粒的成功制备，不仅提高了Que等中药单体的生物利用度，充分发挥其抗菌、抗炎和抗氧化作用，而且增加了ROS和pH响应活性物质的控释，避免了药物快速释放带来的毒性问题和频繁注射导致的感染。体内和体外的结果表明，MH/CCM@ZIF-8@Que不仅表现出优异的细胞相容性，而且还有效地清除活性氧，从而保护细胞免受氧化应激损伤。

2、此外，MH/CCM@ZIF-8@Que还能通过控制Que等活性物质的释放，重塑骨组织微环境，抑制炎症反应，诱导M1向M2表型极化，促进成骨细胞分化，反过来减轻滑膜关节炎症，抑制软骨退化，并促进骨关节炎的修复。这种热敏性和可注射水凝胶的特征在于其润滑特性、ROS和PH响应性药物控释，以及其抗炎、抗氧化和成骨分化能力，通过物理和药理学机制的协同组合改变了骨组织微环境并阻止了关节软骨降解，证明其本身是骨关节炎的安全和有前景的治疗方式。

图1：MH/CSM@ZIF-8@Que水凝胶的制备及治疗机制示意图

图2：CCM@ZIF-8@Que纳米颗粒的制备和表征

图3：MH/CCM@ZIF-8@Que水凝胶的流变和凝胶化特性

图4：抑菌性能评价

图5：生物相容性评价和巨噬细胞极化效应的诱导

图6：抗氧化作用和成骨特性的评价

图7：体内OA治疗效果评价

【参考文献】

H. Zhang, S. Yuan, B. Zheng, P. Wu, X. He, Y. Zhao, Z. Zhong, X. Zhang, J. Guan, H. Wang, L. Yang, X. Zheng, Lubricating and Dual-Responsive Injectable Hydrogels Formulated From ZIF-8 Facilitate Osteoarthritis Treatment by Remodeling the Microenvironment. Small 2024, 2407885.

【全文链接】

https://doi.org/10.1002/smll.202407885

来源：至善药学