ADC药物如何起效？解锁“神秘代码” 的运作逻辑

前言

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来，尽管胃癌的早期检出率有所提高，靶向及免疫治疗等多种治疗方式延长了胃癌患者的生存期，但由于胃癌的高度异质性以及高转移复发率，胃癌的临床治疗效果仍不尽人意。抗体偶联药物（ADC）是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒类药物连接而成的抗肿瘤药物，兼具单抗药物高度的靶向性和小分子化疗药物强大的杀伤力，现已成为肿瘤治疗的热门领域1,2。

“魔法子弹”在肿瘤治疗中脱颖而出

早在1913年，Paul Ehrlich就提出了通过“Magic Bullet”（魔法子弹）将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念，抗体技术的进步使得研发和制造针对特定靶点的高亲和度的人源抗体成为可能1。随着研究人员对ADC结构与作用机制的探索逐步深入，“魔法子弹”也逐步在多种肿瘤的治疗中“脱颖而出”。

ADC药物结构组成主要包括抗体、连接子、载药2,3。

• 抗体：特异性识别和结合靶点抗原，相应抗原在正常组织中低表达或无表达；延长ADC药物血浆半衰期。

• 连接子：①连接子与抗体偶联：决定载药抗体比（DAR）和偶联部位；影响ADC稳定性和物理化学性质；②连接子与载药偶联：有可裂解或不可裂解连接技术；影响活性载药性质；决定载药释放速度；影响ADC稳定性、水溶性和抗肿瘤活性。

• 载药：提供细胞毒作用；需强效活性以确保ADC疗效；膜通透性强的载药可实现“旁观者效应”（即ADC药物被释放后不仅杀死靶向的肿瘤细胞，还能杀死周围的非靶向细胞的现象）。

图1 ADC药物结构组成

由于ADC药物能够更高效、更特异性地与肿瘤细胞相结合，因此ADC药物可同时克服传统化疗及靶向治疗的局限性，增强细胞毒性与选择性，扩大治疗窗3。ADC药物的作用机制主要分为4：

• 注射进体内的ADC与靶细胞抗原结合；

• ADC-抗原复合物通过内吞作用进入细胞；

• ADC药物裂解，细胞毒药物释放至胞质，通过破坏DNA或抑制微管聚合发挥作用；

• 靶细胞凋亡，当目标细胞死亡时，活跃的细胞毒素小分子也可能杀死周围的肿瘤细胞（旁观者效应）。

图2 ADC药物的作用机制4

ADC药物“迭代升级”，开启晚期胃癌治疗新篇章

随着ADC药物技术的逐渐成熟，第一代、第二代ADC药物开始逐渐走向临床，并激起了后续大量研发公司对ADC药物进行新一代的改造。尽管第二代ADC药物在乳腺癌治疗领域取得了令人鼓舞的疗效，但其在胃癌领域的探索却进展缓慢1。这主要是因为第二代ADC药物具有一定的局限性，例如，不可裂解MCC连接体，无“旁观者效应”；药物抗体比（DAR）不均一，循环中未结合细胞毒素的裸抗占比较多；药物过多与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题5。

因此，需要在第二代ADC药物的基础上，进一步优化、开发新一代ADC药物。在第三代ADC药物中，以HER2为靶点的德曲妥珠单抗（T-DXd）针对脱靶毒性、疏水性及均质性等问题进行改进6-8，成为第三代ADC药物中的“亮眼明星”。

解锁T-DXd的 “神秘代码”

T-DXd由人源化HER2抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）偶联而成5。在药物组成方面：

• 针对特定细胞的抗体：人源化靶向 HER2 单抗

• 连接物：可裂解的四肽连接物

• 有效载荷：伊喜替康衍生物

有研究表明，T-DXd抑制效力是伊立替康的活性代谢产物SN-38的10倍，T-DXd的DAR值约为8，可以携带更多的细胞毒性药物。由于亲水性可裂解连接体结构的开发，T-DXd能在不影响ADC药代动力学特性的情况下，以较高的DAR形成复合物，从而表现出很强的抗肿瘤活性。这种新颖的连接物-有效载荷系统技术能够降低ADC的疏水性，并有助于增加其DAR值。一般来说DAR值越大，复合物越不稳定，清除率越高，从而会限制疗效并增加体内毒性。但T-DXd采用新开发的连接体系统降低ADC的疏水性，确保稳定性的同时提高了其DAR值5。

值得一提的是，游离DXd的系统半衰期短，确实有利于控制T-DXd释放载药后的系统毒性。具体来说，游离DXd的半衰期仅为1.37小时，这意味着它在血液循环中可以被快速清除，从而减少全身暴露和组织滞留的风险，降低脱靶毒性5,6。

图3 T-DXd结构图7

图4 T-DXd对比裸抗体的HER2结合能力和ADCC活性7

T-DXd在血浆中循环时，细胞毒性有效载荷仍然牢固地结合在抗体分子上，在与HER2结合时，形成的复合物被内化，并且被溶酶体酶裂解，导致细胞毒性药物在细胞内释放。由于 DXd 的高膜渗透性，DXd可以对邻近的 HER2 阴性肿瘤细胞（与 HER2 阳性细胞相邻的肿瘤细胞）发挥旁观者效应5,8。

图5 T-DXd酶切后的自脱氨化，释放完整DXd，实现强效的旁观者效应8

临床研究方面，DESTINY-Gastric01（DG01）、DESTINY-Gastric06（DG06）研究均证实了T-DXd具有良好的疗效及可管理的耐受性，为临床提供了有力的证据支持。其中，DG01研究是一项日韩多中心、随机、开放性Ⅱ期研究，旨在探索T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者中的疗效和安全性。结果显示，T-DXd后线治疗HER2阳性晚期胃癌的客观缓解率（ORR）为51%，疾病控制率（DCR）高达86%，中位总生存期（OS）（12.5个月 vs 8.4个月）和中位无进展生存期（PFS）（5.6个月 vs 3.5个月）均显著高于化疗组。在安全性方面，常见的不良反应（AE）包括恶心、中性粒细胞减少、食欲下降和贫血等9。为了评估T-DXd在中国人群中的疗效和安全性，DG06研究应运而生。DG06研究是一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究，纳入了既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者。独立中心审查（ICR）确认的ORR为28.8%，HER2 IHC 3+患者的ORR为32.1%。ICR确认的中位PFS为5.7个月，敏感性分析的中位OS为12.4个月。安全性方面与DG01相似，最常见（≥20%）药物相关3级及以上不良事件主要为中性粒细胞计数降低（25.3%）、贫血（24.2%）、血小板计数降低（20%）等10。

此外，在精准医学的时代背景下，通过进一步研究，明确胃癌分子分型、肿瘤异质性与治疗应答/耐药之间的关系，探索ADC治疗胃癌的有效生物标志物；对 ADC结构进行优化，推动研发出更加低毒、高效的ADC药物；同时，积极探索ADC与其他药物的联用，提高 ADC的治疗指数，都是未来重要的研究方向1。

参考文献：

1. 肖礼海,夏钢,王坚成. 抗体偶联药物在胃癌治疗中的研究与思考. 生物医学转化杂志.2022;3(1):20-31.

2. Bargh JD, Isidro-Llobet A, Parker JS, et al.Cleavable linkers in antibody-drug conjugates.Chem Soc Rev . 2019 Aug 12;48(16):4361-4374.

3. Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy.Chem Pharm Bull (Tokyo) . 2019;67(3):173-185.

4. Lai HZ, Han JR, Fu X, et al. Targeted Approaches to HER2-Low Breast Cancer: Current Practice and Future Directions.Cancers (Basel) . 2022 Aug 3;14(15):3774.

5. 何明星,张露,谭燕,等. 靶向治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的新型抗体药物偶联物：T-DM1 与 T-DXd. 中南药学.2024 ;22(7):1877-1881.

6. Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al.Comprehensive preclinical pharmacXenobiotica. 2019 Sep;49(9):1086-1096.

7. Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al.DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res . 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

8. Ogitani Y,Katsunobu H, Oitate M, et al.Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity.Cancer Sci . 2016 Jul;107(7):1039-46.

9. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

10. Lin Shen, Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.

*材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

CN-150317，过期日期：2025-03-18

编辑：Robert

审校：Robert

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