2024 SABCS│精准医疗时代的HER2检测：研究揭示病理判读准确性和一致性的重要性

*仅供医学专业人士阅读参考

SABCS大会的最新研究揭示HER2超低表达病理检测新视角

2024年美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）于当地时间12月13日圆满落下帷幕，会议汇集了众多权威专家，围绕乳腺癌领域最新研究成果展开讨论与交流，为乳腺癌的诊疗发展注入了新的动力。此前，基于III期DESTINY-Breast04（DB04）研究的关键结果[1]，T-DXd的疗效及治疗地位得到了证实和确立。随后，DESTINY-Breast06（DB06）研究进一步证实了T-DXd在意向治疗人群包括HR+/HER2低表达和HER2超低表达mBC患者中的疗效[2]。然而，尽管已有研究证明了T-DXd在HER2低表达/超低表达患者中的显著疗效，关于mBC患者中HER2超低表达的流行病学特征及其临床意义的已发表证据仍然有限。

此次SABCS会上，一项研究（P3-09-20）对2020年及以后最初被评分为HER2 IHC 0（有或没有膜染色）和1+的全切片图像（WSI）进行了重新评分，旨在为HER2超低表达的识别和评分一致性提供新的见解[3]。本文特此整理关键研究内容，以飨读者。

图1 研究壁报（P3-09-20）

研究主要内容

研究目的

研究主要目的是对mBC患者的最初被评定为HER2 IHC 0（包括有和无膜染色）和IHC 1+的存档组织样本重新进行评估，并根据美国临床肿瘤学会-美国病理学会（ASCO-CAP）指南重新确定HER2超低表达的比例。此外，研究的次要目标包括评估病理学家之间及病理学家内部的评估一致性，分析病理学家评分与初始评分之间的一致性，以及评估样本审查的视野和中位时间。通过梳理这些重要信息，研究希望为读者提供更深入的理解，以促进对HER2超低表达mBC患者的有效管理和治疗选择。

研究方法

研究纳入2020年1月以来社区诊所共计600例乳腺癌患者的原发及转移部位组织样本的WSI。 所有样本均使用VENTANA PATHWAY抗HER2/neu（4B5）试剂盒进行染色，并根据2018年ASCO-CAP指南最初被评分为HER2 IHC 0（400例）或IHC 1+（200例）。

研究过程中，WSI被随机分配并由三位独立的病理学家进行盲评，病理学家在评估时并不知晓样本的初始评分。每位病理学家对每张WSI进行了两次评估，评估之间的间隔为2至10周。尽管病理学家了解2023年ASCO-CAP指南的相关内容，但并未接受针对HER2超低表达评分的特定培训。

此外，在每次评估中，病理学家需报告每个WSI上的膜染色百分比以及审查每个WSI所需的时间。根据病理学家第一次评估的结果，WSI被重新分类为无膜染色的IHC 0、HER2超低表达、IHC 1+或IHC 2+。共识重新评分的确定基于病理学家在染色百分比上的一致性，即至少2/3或3/3的病理学家达成一致；若未达成多数一致，则记录为共识评分缺失。

数据处理方面，研究主要通过总体百分比一致性（OPA）和Cohen κ系数来描述病理学家之间及病理学家内部的一致性，以及病理学家评分与初始评分之间的一致性。

研究结果

在600个被重新评估的WSI中，2/3病理学家在250个（41.7%）样本中达成共识，3/3病理学家在336个（56.0%）样本中达成共识。

主要终点方面，根据共识重新评分后，共255个WSI被分类为IHC 0，其中129个（21.5%）未显示膜染色，126个（21.0%）显示膜染色并被分类为HER2超低表达。在400个最初评分为IHC 0的WSI中，263个（65.8%）被重新评分为HER2超低表达（113个，28.3%）或IHC 1+（150个，37.5%）；125个（31.3%）被评分为无膜染色的IHC 0。在200个最初评分为IHC 1+的WSI中，4个（2.0%）、13个（6.5%）、175个（87.5%）和6个（3.0%）分别被重新评分为无膜染色的IHC 0、HER2超低表达、IHC 1+和IHC 2+。

表1 WSI进行重新判读后的HER2状态评分分布情况

次要终点方面，病理学家之间的平均OPA为69.9%。病理学家A和B之间的一致性较高（OPA为86.5%；Cohen κ为0.774），相比之下，病理学家A和C之间以及病理学家B和C之间的评估一致性为中等（OPA分别为62.0%和61.2%；Cohen κ分别为0.431和0.427）。

表2 病理学家配对比较的HER2 IHC 评分一致性

所有病理学家在各自的评分评估中表现出高度一致性，三位病理学家内部的OPA均超过80%，Cohen κ系数范围为0.765-0.805。表明病理学家内部具有良好的一致性。

图2 根据OPA和Cohen κ描述的病理学家内部一致性

病理学家共识评分与原始评分之间的一致性为中等（OPA=70.8%，95%CI，67.0%-74.4%；Cohen κ=0.439，95%CI，0.376-0.502）。对于各个病理学家间，初始评分的 OPA有所变化（范围68.2%-72.8%），Cohen κ系数显示一致性一般到中等（范围0.396-0.460）。

图3 根据OPA和Cohen κ描述的首次重新评分与初始评分之间的一致性

此外，重新评分为HER2超低表达和IHC 1+的WSI的中位阅片时间（HER2超低为7.5分钟，IHC 1+为7.0分钟）比IHC 0无染色（5.7分钟）更长。所有病理学家和重新评分的观察视野数量从1到48不等。

表3 WSIs的中位阅片时间和分析视野数

研究结论

在最初被评为HER2 IHC 0的400个组织样本中，达成共识并重新评分为HER2 IHC 0（无膜染色）、HER2超低表达和IHC 1+的样本比例分别为31.3%、28.3%和37.5%。这些重新评分的样本表明，这类HER2表达水平可能具有可接受的临床治疗意义，代表了可能从HER2靶向治疗中获益的患者群体。此外，在阅片时间方面，重新评分为HER2 IHC 0（无膜染色）的样本中位阅片时间为5.7分钟，显著短于重新评分为HER2超低表达（7.5分钟）或IHC 1+（7.0分钟）的样本。总而言之，研究中评分结果的差异以及HER2超低和IHC 1+的审查时间延长趋势突显了对病理学家进行培训、使用数字决策支持工具以及提高对HER2超低和IHC 1+病例可用疗法的认识的必要性。

总结与展望

综上所述，HER2免疫组化（IHC）判读的不一致性，以及HER2超低表达和HER2低表达样本的阅片评分时间延长的趋势，共同突显了提升病理学家HER2判读一致性的必要性。在当前依赖IHC进行HER2蛋白检测的背景下，建立标准化的判读流程和提供额外的专业培训是提高判读准确性和一致性的切实可行的策略。此外，我们还期待未来能够开发出更多创新技术，如人工智能（AI）辅助的IHC判读工具，以及新型的定量检测方法，这些技术有望进一步提升HER2判读的准确性和可重复性。这些进步不仅将优化HER2状态的评估，还将为乳腺癌患者的个体化治疗提供更加坚实的科学基础，从而推动乳腺癌诊疗领域向更精准、更高效的方向发展。

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参考文献：

[1]Modi, S., Jacot, W., Yamashita, T., et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine, 387(1), 9–20.

[2]Giuseppe Curigliano, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). ASCO 2024. Abstract LBA1000.

[3]Savitri K., Clara L., Linlin L., Re-evaluation of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Immunohistochemistry (IHC) 0 or 1+ in Metastatic Breast Cancer (mBC) Samples to Characterize the Proportion of HER2-ultralow (IHC 0 With Membrane Staining). 2024 SABCS. P3-09-20.

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