遗传性心肌病基因检测如何预防遗传病的发生？

遗传病、罕见病基因检测导读

根据《心脏疾病的发病原因及其鉴别诊断》，“遗传性心脏病是一种由基因问题引起而影响心脏的疾病。 这些疾病是人体内的一种称为DNA的遗传密码拼写错误所导致，这种拼写错误通常被称为突变，”。通过基因解码可以明确，“这种突变是否来自父母，是否可以遗传给下一代。如果是偶发突变，则可能是首次出现在某位家庭成员身上。” 携带这种突变的人可能面临心脏病并发症的风险，其中包括心律问题或心律不齐、心力衰竭和中风。遗传性心肌病（Inherited Cardiomyopathy）包括肥厚性心肌病，扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病等。

肥厚型心肌病

肥厚型心肌病（HCM）是一种心肌异常增厚（肥大）的疾病。增厚的心肌会使心脏更难泵血。 肥厚型心肌病通过常规临床诊断技术常常得不到及时的发现，因为许多患有这种疾病的人几乎没有症状，即使有症状，也可以正常生活，没有明显的问题。但是，对于少数肥厚型心肌病患者，增厚的心肌会导致气短、胸部疼痛或心脏电生理系统问题，从而导致危及生命的异常心律（心律不齐）或突然死亡。具有在发病前查找病因、判定疾症是否存在的肥厚型心肌病的致病基因鉴定基因解码基因检测就非常重要。肥厚型心肌病通常通过家族成员代代相传（遗传）。 如果父母患有肥厚型心肌病，您将有 50% 的几率遗传这种疾病的基因突变。如果一个人患有肥厚型心肌病，则其父母、子女或兄弟姐妹应当咨询医生是否需要通过致病基因鉴定基因解码。

扩张型心肌病

扩张性心肌病（英语：Dilated cardiomyopathy、简称DCM），也称充血性心肌病，表现为心脏功能减弱，各心腔扩大，不能充分泵血。心脏功能的减弱也会影响肺、肝和其他器官。 扩张性心肌病是心肌病的一种，主要是心肌功能受到影响。不同的心肌病都有各自影响心脏正常功能的原因。患者的一部分心肌细胞膨大，而且没有明显原因。左右心室其一或两者的收缩泵血功能受损，导致了进一步的心脏肥大。根据心脏疾病的致病基因鉴定基因解码，20%到40%的患者的的基因序列中存在编码心肌细胞细胞骨架，收缩蛋白的基因突变。虽然这种疾病在遗传学上是异源性的，但它的发生大多表现出常染色体显性遗传的形式。而像Alström综合征中发现的常染色体隐性遗传，X染色体连锁以及线粒体遗传存在。扩张型心肌病患者的亲属在临床前表现出无心肌改变症状。三分之一的充血性心力衰竭（CHF）患者是由于患有扩张性心肌病，这个疾病在儿童甚至初生婴儿中也有发现。扩张型心肌病（DCM）是一种以心室（主要为左心室）容积增大为特征的疾病，并伴有心肌变薄及收缩功能障碍。扩张型心肌病的基因检测需要包括ACTC1、LMNA、MYBPC3、MYH7等基因的突变。

致心律失常性右室心肌病

致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM)是指存在确诊心律失常的症状且有心肌结构异常的临床疾病。根据《心脏疾病表现及其基因序列异常基因检测》。致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)曾称为“致心律失常性右室发育不良”(arrhythmogenic right ventricular dysplasia, ARVD)，是诊断、治疗和结局最明确的致心律失常性心肌病。其特征是起源于右室的室性心律失常合并特征性心室病理改变。致心律失常性心肌病肉眼可见的特征为右心室心肌被纤维脂肪组织取代，最初引起节段性室壁运动异常，随后进展为整个右心室，并导致右心室扩张。左心室某些区域的心肌组织也可被纤维脂肪组织取代，但间隔通常相对正常。《心脏疾病的的严重程度排序》致心律失常性心肌病的患病率为1/2000-1/1000。致心律失常性心肌病是年轻成人心脏性猝死(sudden cardiac death, SCD)的重要原因，年轻成人猝死病例中有11%是由该病引起，而在年轻运动员猝死中有22%上怀致心律失常性右室心肌病（ARVC）引起。致心律失常性心肌病的致病基因鉴定基因检测根据数据库的要求，需检测LMNA、SCN5A、ACTN2等基因的突变。而致病基因鉴定基因解码检测的基因及分析的位点数量要比这个多很多倍。

为什么要做遗传性心肌病的基因检测？

遗传性心肌病与猝死风险高度相关，尤其在无症状的年轻患者中。因此，疾病的早期诊断对降低猝死率及其它心血管恶性事件极其重要。下一代测序技术（NGS）能够对特异疾病或多疾病的多种基因同时进行大量平行测序，并且允许增加通量，能够大大减少分析时间，已被广泛运用于遗传性心肌病基因检测项目。

肥厚型心肌病主要基因：

MYBPC3

基因全名为myosin-binding protein C，位于11号染色体上，编码肌球蛋白结合蛋白C（cMyBP-C），是心肌的结构蛋白，位于横纹肌A带C区。cMyBP-C就像一个“桶箍”，捆住粗肌丝，在维持肌小节结构和心脏功能中起重要作用。在肾上腺素的刺激下，cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）对cMyBP-C的磷酸化调节可能与心脏收缩相关。与该基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和左心室致密化不全，研究表明，约40%家族性肥厚型心肌病患者携带MYBPC3基因突变。

MYH7

基因全名为Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta，位于14号染色体，编码心肌肌球蛋白重链7-β（MHC-β）。肌小节中粗肌丝由肌球蛋白构成，肌球蛋白由两条重链和四条轻链组成，分为头域和尾域，以及连接头尾的颈部，头域是与肌动蛋白结合部位，利用ATP水解产生的能量，与肌动蛋白一起维持肌肉收缩；尾域与“货物”分子相互作用；颈部连接头尾域，并且调节肌球蛋白轻链结合。MHC-β构成了肌球蛋白的头尾域，参与心肌收缩，并受肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和细胞内钙离子浓度的调节。与该基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病，研究表明，约40%家族性肥厚型心肌病患者携带MYH7基因突变。

TNNT2TNNI3

肌钙蛋白由T(TNNT2)、I(TNNI3)、C(TNNC1)三亚基构成，和原肌球蛋白一起通过调节钙离子对ATP酶的活性来调节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌钙蛋白在抑制状态（肌肉放松）下，肌钙蛋白阻碍肌球蛋白与肌动蛋白结合位点；在激活状态（肌肉收缩）下，肌质膜钙离子通道打开，钙离子进入肌质结合肌钙蛋白，使其构型改变暴露肌球蛋白与肌动蛋白的结合位点，肌球蛋白结合肌动蛋白形成横桥引起肌肉收缩。

TNNT2基因全名为Troponin T Type 2，位于1号染色体，编码肌钙蛋白TnT亚基，原肌球蛋白结合亚基，连接原肌球蛋白和肌钙蛋白形成复合物；TNNI3基因全名为Troponin I Type 3，位于19号染色体，编码肌钙蛋白TnI亚基，结合肌动蛋白，固定肌球蛋白-肌动蛋白复合物。与TNNT2基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病，研究表明，约5%家族性肥厚型心肌病患者携带TNNT2基因突变；与TNNI3基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和限制型心肌病，研究表明，约5%家族性肥厚型心肌病患者携带TNNI3基因突变。

扩张型心肌病主要基因：

TTN

基因全名为Titin，位于2号染色体，编码肌联蛋白。肌联蛋白是肌纤维中第三类丰富的蛋白质。肌联蛋白源自M线,并沿肌球蛋白纤维伸展,通过肌节的A带,最后到达Z线。肌联蛋白是高度弹性的分子，因此在肌收缩和舒张时保持肌球蛋白纤维位于肌节的中心，维持肌原纤维的完整性和稳定性。与TTN基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病，研究表明，约10%-20%扩张型心肌病患者携带TTN基因突变。

LMNA

基因全名为Lamin A/C，位于1号染色体，编码核纤层蛋白A/C。核纤层蛋白是核纤层组成部分，决定核的形状和大小，在核装配、染色质组织、核膜和端粒动力学中起重要作用。与LMNA基因相关的疾病有扩张型心肌病和肢带型肌营养不良，研究表明，约6%扩张型心肌病患者携带LMNA基因突变；

MYH7

基因全名为Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta，位于14号染色体，编码心肌肌球蛋白重链7-β（MHC-β）。肌小节中粗肌丝由肌球蛋白构成，肌球蛋白由两条重链和四条轻链组成，分为头域和尾域，以及连接头尾的颈部，头域是与肌动蛋白结合部位，利用ATP水解产生的能量，与肌动蛋白一起维持肌肉收缩；尾域与“货物”分子相互作用；颈部连接头尾域，并且调节肌球蛋白轻链结合。MHC-β构成了肌球蛋白的头尾域，参与心肌收缩，并受肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和细胞内钙离子浓度的调节。与该基因相关的疾病有家族性肥厚型心肌病和扩张型心肌病，研究表明，约4.2%扩张型心肌病患者携带MYH7基因突变。

致心律失常性右室心肌病主要基因：

桥粒

桥粒是相邻细胞间的一种斑点状黏着连接结构。其质膜下方有盘状斑，与10nm的中间丝相连，使相邻细胞的细胞骨架间接地连成骨架网。心肌组织的结构和功能完整性依靠桥粒的支持作用，在心肌组织中五种主要的桥粒蛋白分别为桥粒珠蛋白PG，桥粒斑菲素蛋白PKP，桥粒斑蛋白DSP，桥粒芯糖蛋白DSG，桥粒芯胶蛋白DSC。

PKP2

基因全名为Plakophilin 2，位于12号染色体，编码桥粒斑菲素蛋白2。位于细胞桥粒和细胞核上，将钙粘蛋白连接到中间纤维上，是细胞骨架蛋白。与该基因相关的疾病有致心律失常性右室心肌病，研究表明，在中国人群中约40%-55%致心律失常性右室心肌病患者携带PKP2基因突变。

DSG2 DSC2

DSG2基因全名为Desmoglein 2，位于18号染色体，编码桥粒芯糖蛋白2；DSC2基因全名为Desmocollin 2，位于18号染色体，编码桥粒芯胶蛋白2。二者是桥粒中的主要跨膜蛋白。为细胞黏附分子钙粘蛋白家族的成员。参与盘状斑与中间纤维的相互作用，介导细胞与细胞间的黏附作用。

DSP

基因全名为Desmoplakin，位于6号染色体，编码桥粒斑蛋白。DSP是一个较大的哑铃型分子，用它的中间螺旋杆区域构成内部致密斑，通过其C末端与中间纤维丝连接。其N末端与PKP和PG相互作用。