《Biomaterials》南方医科大学鲁尧/易红蕾等：炎症刺激响应性水凝胶促进严重脊髓损伤的结构和功能恢复

Nature

利用载药水凝胶恢复神经电导率是治疗脊髓损伤（SCI）的一种有效方法。然而，大部分水凝胶无法根据动态SCI病理特征按需递送药物，导致功能恢复较差。

2024年12月10日，南方医科大学鲁尧、Xia Hong、易红蕾共同通讯在 Biomaterials 上在线发表题为 “ A sequential stimuli-responsive hydrogel promotes structural and functional recovery of severe spinal cord injury ” 的研究论文， 受SCI后微环境的启发，该研究报道了一种能够响应活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶（MMP）的可注射水凝胶，其能够按照时间顺序可控递送药物。

该策略包括两个步骤：首先，水凝胶响应ROS并释放纳米药物以清除ROS，从而减轻炎症并在SCI初始阶段保护神经元免受氧化应激；其次，MMPs的积累触发纳米药物释放血管内皮生长因子，促进SCI晚期血管生成和神经干细胞分化。 在两个临床相关的SCI模型中，单次注射水凝胶可在干预后6周实现SCI的有效结构和功能恢复。与未治疗的动物相比，作者观察到水凝胶治疗的受伤脊髓区域中的炎症、纤维化和空腔较少，但血管生成和神经元更多。该水凝胶表现出与天然脊髓相当的机械强度和导电性，具备临床转化潜力。

脊髓损伤（SCI）是脊柱创伤的严重后果，导致运动和感觉功能严重受损。脊髓损伤涉及原发性和继发性损伤。原发性损伤是指直接损伤脊髓的初始解剖学不完整，需要材料来恢复连接。继发性损伤是一个复杂而动态的病理过程。氧化应激升高的炎症微环境出现在SCI早期。活化的免疫细胞分泌的大量细胞毒因子，包括活性氧（ROS）和炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6），可诱导神经细胞凋亡和降解。活化的免疫细胞还表达基质金属蛋白酶（MMP），MMP消耗生长因子和基质，将急性SCI转变为慢性SCI。MMPs在SCI晚期的积累阻碍了神经干细胞（NSC）的神经发生，伴随的血管损伤和脊髓血流中断可导致缺血和细胞损伤。因此，神经细胞在SCI后的再生能力有限。尽管已经开发了功能化材料来修复连接并递送神经保护药物以促进SCI恢复，但传统的递送系统无法适应SCI病理生理学的动态变化，难以满足药物精确释放的需求。理想情况下，SCI修复材料应该对氧化应激有反应，尽量减少ROS引起的早期细胞损伤，随后释放促进NSCs增殖和神经源性分化的生长因子，以促进功能恢复。

图1 CMV-RM水凝胶在SCI治疗中的应用示意图（图源自Biomaterials ）

因此，该研究将MMP可切割序列引入血管内皮生长因子（VEGF）重组蛋白（有利于血管生成和神经发生），并将其与具有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）样活性的碳纳米管@二氧化锰（nanotube@manganese, CNT@MnO2）纳米药物结合。随后，制备了一种可注射的ROS响应性PVA/TSPBA水凝胶来递送CNT@MnO2/VEGF。由此产生的ROS和MMP双重响应水凝胶（CMV-RM）可以首先响应氧化应激微环境，在SCI早期释放用于ROS清除和抗炎的纳米药物。随后，纳米药物释放的MMP反应性VEGF可以加速脊髓和血管的再生。仅通过单次注射水凝胶，这种动态可控的药物递送策略便可有效促进了手术诱导的SCI模型的结构和功能恢复。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005313?via%3Dihub

来源：iNature