王骏成,陈敏山(中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科,广州 510060)
基金项目:国家自然科学基金面上项目(82472801)
通信作者:陈敏山 E-mail :chenmsh@sysucc.org.cn
通信作者
陈敏山 教授
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任导师、肝癌单病种首席专家
中山大学肿瘤研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员
中国老年保健协会副会长
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会名誉主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会副主任委员
主要研究方向:肝癌的多学科综合治疗,主持和参与多部肝癌指南的制定,主持和参与科技部国家重大科技专项、国家自然科学基金等多项课题,作为第一/通讯作者在Lancet、J Clin Oncol、Mol Cancer、Hepatology、Radiology、Ann Surg等高水平期刊发表多篇SCI论著,入选2024全球前2%顶尖科学家“终身科学影响力排行榜”。
【摘要】 肝细胞癌(以下简称肝癌)作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其治疗研究进展备受瞩目。近年来,国内外专家致力于临床科研工作,提出了多项具有潜力的治疗药物和方案,以提升患者的短期疗效和长期生存率。本文旨在从局部治疗、系统治疗及局部联合系统治疗3个方向对2024年度肝癌的研究现状进行综述,并探讨存在的问题。
【关键词】 肝细胞癌;围手术期治疗;转化治疗;系统治疗;综合治疗
原发性肝癌在中国是一个严重的公共卫生问题,其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)(以下简称肝癌)占75%~85%,是我国第4大常见恶性肿瘤,也是第2大癌症致死原因[1]。近年来,随着医学技术的不断发展,肝细胞癌的临床治疗方法发生了显著变化,引入了多种新型疗法,极大地提高了治疗效果。以疾病为中心、以外科手术切除为主导的多学科诊疗模式在国内得到了广泛的推广和完善。本文旨在综述2024年度肝癌治疗研究的现状及其面临的挑战。
1
外科治疗
外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要途径,主要包括肝切除术和肝移植,在肝癌综合治疗中占据核心位置。根据《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》[2],对于Child-Pugh A、B级且无肝外转移的所有分期患者推荐手术切除。然而,由于超过50%的中国肝癌患者在初诊时已处于中晚期阶段,已失去了手术机会,且术后复发转移率高,整体患者的生存状况并不理想。随着外科技术和理念的更新,以及局部治疗和药物治疗的发展,肝癌的围手术期治疗和转化治疗成为近年来的研究热点。
1.1
新辅助治疗
肝癌术后复发是限制患者治疗效果改善的主要因素之一,而新辅助治疗被认为是降低复发率、延长患者生存期的重要策略。近年来,随着靶向药物、免疫检查点抑制剂等新药的快速发展以及肝癌局部治疗技术的不断改进,新辅助治疗在肝癌中的应用取得了初步进展。
在药物治疗领域,已有研究探索了替雷利珠单抗联合仑伐替尼[3]、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼[4]用于可切除且具有高复发风险肝癌的围手术期治疗。这些Ⅱ期临床研究均显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议(European Society for Medical Oncology-Asia Congress,ESMO-ASIA)年会上报道了一项由复旦大学附属中山医院孙惠川教授牵头的多中心的单臂Ⅱ期NeoLEAP-HCC研究,该研究旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗(“可乐组合”)作为围手术期治疗方案在伴有高复发因素的可切除肝癌患者中的疗效和安全性。新辅助阶段患者接受仑伐替尼(8 mg或12 mg,1次/d)和帕博利珠单抗(200 mg,静脉滴注,1次/3周)治疗3个周期后评估是否可以手术;术后至少4周后开始辅助治疗,最长可达12个月。主要研究终点为主要病理缓解(major pathologic response,MPR)率(存活肿瘤细胞占瘤床比例≤50%)。截至2023年12月15日,共纳入43例患者,其中42例接受影像评估的患者中,客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为11.9%[实体瘤临床疗效评价标准1.1版(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST 1.1)]和47.6%[实体瘤免疫治疗疗效改良评价标准(immune-modified response evaluation criteria in solid tumor,imRECIST)]。共40例患者接受了R0切除手术,14例(37.8%)达到MPR,其中3例(8.1%)实现病理学完全缓解(pathological complete response,pCR)。安全分析显示,≥3级治疗相关不良事件发生率为14.0%[5]。表明,“可乐组合”作为新辅助治疗在高复发因素的肝癌患者中具有良好的安全性和初步疗效。
在局部治疗联合药物治疗方面,一项发表在Nature Communications杂志的Ⅰb期Notable-HCC研究评估了立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)联合替雷利珠单抗作为可切除肝癌新辅助治疗的有效性和安全性。该研究中,20例患者均完成了新辅助治疗并接受了手术治疗,无手术延期发生。结果表明,ORR为63.2%(mRECIST标准),其中3例达到完全缓解(complete response,CR),疾病控制率(disease control rate,DCR)为100%,有2例(10.5%)达到pCR。生物标记物分析显示,与治疗前相比,治疗后观察到大量新的TCR克隆型,同时淋巴细胞浸润及T淋巴细胞激活评分显著增加[6]。另一项Ⅱ期试验(ChiCTR2000036385)探讨了替雷利珠单抗联合强度调制放射治疗在伴大血管侵犯的可切除肝癌患者中围手术期疗效[7]。研究结果显示,主要终点ORR为30.0%,中位总生存(median overall survival,mOS)时间为18.7个月。15例(50%)患者接受根治性手术,其中10例(66.7%)患者达到pCR或MPR,8例(53.3%)患者术后未复发。中位无复发生存(median relapse free survive,mRFS)时间尚未达到,术后中位随访时间为21.77个月。≥3级治疗相关不良事件发生率为13.3%,最常见事件包括血小板减少、白细胞减少和贫血。表明,免疫检查点抑制剂联合放射治疗(以下简称放疗)的新辅助策略能有效促进肿瘤应答并增强抗肿瘤免疫反应,为进一步研究提供了理论基础。
在新辅助治疗的临床试验中,常用的评估指标包括肿瘤ORR、病理学评价指标(如MPR和pCR)、无进展生存(progression-free survival,PFS)、至疾病进展时间(time to progression,TTP)、RFS、至起效时间(time to response,TTR)和OS等。研究显示,新辅助免疫治疗后的病理缓解程度与RFS显著相关。值得注意的是,MPR的标准尚未统一,但有研究建议将MPR率≥90%(存活肿瘤细胞占瘤床比例≤10%)作为替代未来随机Ⅲ期试验中RFS的潜在研究终点[8]。目前,PFS或RFS通常被推荐作为主要研究终点,ORR、TTP、TTR、OS、MPR及pCR等则作为次要疗效指标,其中MPR≥90%的标准值得进一步验证。
1.2
辅助治疗
肝癌术后辅助治疗旨在通过在手术切除后的治疗来预防肿瘤复发或转移、通过降低复发率并延长患者的OS时间。目前尚无国际公认的,能显著降低复发率并延长生存率的方法。近年来,随着介入治疗与药物治疗技术的进步,术后辅助治疗成为肝癌治疗的热点,开展了众多的临床研究进行探索。然而,辅助治疗的应用仍存在诸多争议,包括适用人群的界定、最佳治疗方案的选择以及治疗持续时间的确定等。
关于术后辅助治疗的适用人群,目前尚无统一共识。循环肿瘤DNA被认为在预测疾病复发和评估患者预后方面具有潜力,而下一代测序技术的应用为术后血液中的微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)检测提供了技术支持。复旦大学附属中山医院周俭教授团队开展的一项单中心研究探索了围手术期个性化MRD评估对术后复发的预测能力。该研究纳入88例患者,其中术后MRD阳性患者36例,阴性患者52例。结果显示,所有巴塞罗那肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)C期患者均为MRD阳性,其比例显著高于B期(30.0%,P=0.003)和0~A期(33.8%,P<0.001)。伴有肉眼癌栓的患者MRD阳性率为100%,显著高于无肉眼癌栓的患者(34.2%,P=0.001)。多变量Cox回归分析表明,MRD阳性(HR=2.17,P=0.027)是肿瘤复发的独立危险因素,且与RFS时间和OS时间显著相关。术后MRD阳性患者的mRFS时间为17.1个月,而MRD阴性患者尚未达到;mOS分别为40.1个月和未达到(中位随访时间为81.0个月,P<0.01)[9]。这一研究为肝癌术后复发风险评估提供了新思路。
肝癌术后复发包括早期残留复发(也称早期复发)和多中心复发2种,复发机理相同。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识(2023版)》[10]中指出,肿瘤多发、肿瘤最大径>5 cm、肿瘤分化差、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘 ≤1 cm及肿瘤标志物持续异常均是早期复发的高风险因素。《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》[2]进一步明确,合并大血管侵犯、淋巴结转移或肿瘤标志物持续异常的患者不符合根治性手术标准。对于此类患者,理论上术后辅助治疗可能降低肿瘤复发风险。中山大学附属第一医院匡铭教授牵头的一项Ⅲ期研究比较了索拉非尼联合经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)(联合治疗组)与单独索拉非尼(单药组)在伴门静脉癌栓肝癌患者术后辅助治疗中的疗效。结果显示,联合治疗组的RFS时间显著长于单药组(16.8个月∶12.6个月,HR=0.57,P=0.002),且OS同样显著延长(30.4个月 vs. 22.5个月;HR=0.57;P=0.02),耐受性良好[11]。一项回顾性研究也表明,术后免疫治疗在中晚期肝癌患者中能延长RFS时间(29.6个月∶19.3个月,P=0.031)和OS时间(35.1个月∶27.8个月,P=0.036)[12]。
目前,对于根治性术后辅助治疗能否显著延长患者生存期尚存较大的争议。例如,Imbrave050研究是一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验[13],旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(TA方案)在根治性切除或消融后肝癌患者中的辅助治疗效果。尽管期中分析显示,TA方案在延缓复发方面具有初步优势,但2024年ESMO年会上发布的最新数据表明,与主动监测相比,TA方案的RFS时间优势未随时间持续(HR=0.90,95%CI为0.72~1.12),且OS时间无改善趋势。目前的风险-效益评估尚不足以支持TA方案用于术后辅助治疗。此研究的结果,揭示了肝癌术后辅助治疗的复杂性,也是随着Storm肝癌术后辅助治疗研究的失败,另一项大型临床研究也随之失败,因此采用靶向和免疫治疗进行辅助治疗已不应受到推荐和进一步的研究。
在局部治疗方面,尽管TACE是我国肝癌术后辅助治疗常用的手段,且获得了《肝癌术后辅助治疗中国专家共识(2023版)》[10]的ⅠA级推荐,但相关的临床研究结果尚未达成统一意见,因此TACE的应用在术后辅助治疗中的认可程度并不高,一直未得到国际上的公认。放疗的术后辅助治疗应用研究,其主要的获益人群似乎是那些未能接受根治性治疗的患者,如切缘阳性或合并门静脉癌栓的患者。对于接受根治性切除的患者,放疗的实际临床意义尚不明确。
近年来,国内研究者在HACI治疗肝癌方面取得了诸多进展。中山大学附属肿瘤医院郭荣平教授团队的多中心前瞻性研究表明,术后接受2个疗程肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)治疗的患者在RFS率表现出显著改善,且患者的耐受性和依从性良好[14]。HAIC治疗对肝癌术后早期复发的防治作用有一定的理论依据,但其临床价值仍需更多的研究来确认。
总体而言,目前肝癌术后辅助治疗是否常规进行,仍存在较大的争议,也尚无公认有效的方法,仍处于探索阶段。现有的研究在患者入组标准、术后高危因素界定方面存在差异,研究所采用的RFS和OS指标均难以完全说明问题,即使获得一些阳性结论,也不足以支持术后辅助治疗的临床应用。在无足够证据的情况下,临床上轻易采用药物辅助治疗,不但存在过度治疗,也可能违背了精准治疗的要求。因此,未来仍需要更多高质量的随机对照研究来明确术后辅助治疗的适用人群和最佳方案,从而为肝癌术后管理提供更加可靠的循证依据。
1.3
转化治疗
我国肝癌患者多在中晚期确诊,初诊时具备Ⅰ期根治性手术切除条件的比例仅为15%~30%。对于术前评估为初始不可切除的肝癌患者,转化治疗为其提供了潜在的根治性治疗机会。成功实施转化治疗并实现手术切除的患者,其5年OS率将显著提高。
药物治疗方面,TA方案是国际指南推荐的一线治疗方案之一。有研究显示,TA方案的ORR接近30%,但其手术转化率仅约为5%[15-16]。一项Meta分析表明,小分子靶向药物(TKI)联合免疫检查点抑制剂的ORR为44%(237/647),手术转化率为28%(180/685),均显著高于TA方案[17]。这提示,在单纯靶免治疗中,TKI联合免疫检查点抑制剂可能在提高ORR及手术转化率方面具有优势,但这一结论尚需进一步验证。
局部治疗方面,TACE是针对中晚期不可切除肝癌常用的治疗方法,也是有效的肝癌转化治疗传统治疗手段。研究发现,单纯TACE治疗的手术转化率低于10%[18],目前更多的是联合其他局部治疗或系统治疗进一步提高转化成功率。HAIC的出现和推广应用,给肝癌的转化治疗带来了很大的提高。《原发性肝癌诊疗指南(2024版)》[2]指出,对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌患者,HAIC治疗有更高的肿瘤缓解率,部分患者经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩,从而获得转化切除或消融治疗的机会。相对于传统的TACE,HAIC在肝癌的转化治疗中具有以下优势:①ORR高、转化率高。虽然尚存争议,但近年来的研究结果均显示HAIC的手术转化率明显优于TACE[19],且对于>10 cm的巨大肝癌,以及伴有癌栓的患者,转化治疗优势明显。②不良反应发生率低。由于HAIC不采用任何栓塞剂,杜绝了栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生,具有更好的安全性,减少了栓塞所致的不良反应,如发热、腹痛、肿瘤溶解综合征等。③对后续手术操作影响小。HAIC通常不会造成肿瘤与临近器官如膈肌/胆囊/胃肠等的粘连,以及HAIC后肝脏炎症反应不如TACE,减少后续手术的操作困难及出血风险。④易操作、易普及。HAIC治疗超选要求较低,数字减影血管造影设备要求较低,在各种级别医院都可按照一定的标准执行。
局部治疗联合系统治疗展现出更高的肿瘤应答率及手术转化率,为无法手术的肝癌患者带来了根治性治疗的新机遇。PLATIC研究是一项单臂Ⅱ期临床试验,旨在评估信迪利单抗和仑伐替尼联合TACE-HAIC作为初始不可切除肝癌的转化治疗效果。结果显示,在中位3个周期的转化治疗后,转化切除率达到了77.2%(44/57)。ORR分别为80.7%(mRECIST标准)和42.1%(RECIST 1.1标准)。mDOR为11.5个月,mPFS为14.3个月。37例(64.9%)患者报告了3/4级TRAE,其中最常见的是γ-谷氨酰转肽酶升高(36.8%),其次是腹痛(19.3%)。在44名成功转化的患者中,29.5%(13/44)的患者获得了pCR,mPFS为15.3个月,12个月PFS率为59.4%[20]。此外,其他TACE联合仑伐替尼及程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)程序性死亡受体配体1抑制剂的研究显示,ORR可达76.4%和83.3%,手术转化率分别为52.7%和47.2%,进一步证明了此类治疗方案的潜在疗效[21-22]。
关于转化治疗后获得影像学完全缓解(radiologic complete response,rCR)的患者是否需要手术切除,仍存争议。一些研究表明,转化治疗后达到CR的患者即便未进行手术,仍可获得长期生存。例如,Chiang等[23]研究显示,局部治疗联合免疫治疗达到CR的患者(n=29)3年OS率为75.5%。另一项国际多中心研究发现,以免疫检查点抑制剂为基础的系统治疗后获得CR的患者(n=174),其3年OS率达86%[24]。与此一致,Li等[25]提出,对于获得CR的患者,观察等待策略可行,其3年OS率与手术切除相当(87.9%∶88.1%)。然而,本研究团队的最新发现,对于经TACE治疗后获得CR的中期肝癌患者(n=281),相比TACE组,手术切除组长期生存率显著提高(5年OS率分别为72.1%和57.1%)。但在超出Up-to-seven标准(高肿瘤负荷的中期肝癌)的患者中,手术切除未见明显生存获益[26]。因此,是否对获得rCR的患者实施手术切除仍需进一步研究。
靶向药物与免疫疗法的快速发展,以及局部治疗手段的不断革新,为肝癌转化治疗提供了新的希望。然而,未来仍需开展更多高质量的临床和基础研究,以优化治疗模式,同时探索更高效、安全、可及的围手术期管理和转化治疗策略,从而进一步改善患者的长期生存。
2
局部治疗
2.1
放疗
近年来,多项回顾性研究表明,放疗在小肝癌(肿瘤最大径≤5 cm)中的疗效可与射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和手术切除相当。本研究团队近期在Journal of Clinical Oncology发表的一项前瞻性对照研究首次比较了SBRT与RFA在复发性小肝癌中的疗效和安全性。研究结果显示,在单发复发小肝癌患者中,SBRT显著延长了局部无进展生存时间(HR=0.45,P=0.014),尤其是在肿瘤最大径≤2 cm的患者中优势更明显。2种治疗方法在PFS、OS及安全性方面无显著差异[27]。此外,对于初治小肝癌的SBRT与RFA疗效比较的前瞻性研究也正在患者入组阶段,预计未来放疗将在小肝癌的根治性治疗中占据重要地位。
在晚期肝癌中,放疗同样被证实可显著改善患者的生存预后。近期研究探索了立体定向消融放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)在寡转移性肝癌中的应用,结果显示,中位随访15.5个月后,患者的2年OS达80%,mPFS时间为5.3个月,1年和2年PFS率分别为21.2%和0。这些结果提示,SABR是一种有效的治疗选择,不仅实现了良好的局部肿瘤控制,还提高了患者的生存率,同时未显著影响生活质量[28]。随着放疗技术的进步和理念的更新,其在肝癌治疗中的地位将愈加重要。
2.2
介入治疗
钇90微球选择性内放射治疗近年来成为肝癌局部治疗的热点领域,尽管相关研究尚处于初期阶段。一项发表在Radiology的回顾性研究显示,在接受钇90微球治疗的患者中,3个月后61%(41/67)达到CR,ORR和DCR分别为78%。此外,72%的患者缓解持续时间(duration of response,DOR)达到≥1年,仅有1例发生3级不良事件。研究还发现,接受≥300 Gy剂量治疗的患者,其2年疾病进展率显著低于低剂量组(17%∶61%,P=0.047),且随访结束时未观察到局部进展[29]。对于不可切除肝癌,回顾性研究显示,钇90微球治疗与TA方案疗效相当(mOS分别为15.0个月和14.9个月)[30]。这表明钇90微球治疗不仅具有良好的安全性,还可有效延长生存期,但相关结论有待后续研究进一步验证。
目前介入治疗是中期肝癌的标准治疗手段,而近年来的研究重点逐渐转向介入治疗与靶向药物的联合应用。TACTICS-L试验是一项Ⅱ期、前瞻性、多中心单臂研究,评估了TACE联合仑伐替尼在不可切除中期肝癌中的疗效和安全性。研究纳入62例患者,结果表明,主要研究终点mPFS时间达28.0个月,次要研究终点mOS尚未达到。探索性亚组分析表明,TACE联合仑伐替尼对所有亚组患者均有效,包括对单独TACE疗效较差的患者[31]。对于复发性中期肝癌,中山大学附属第一医院彭振维教授团队,最新的Ⅲ期多中心随机临床试验进一步证实,与TACE组相比,SOR-TACE组(TACE联合索拉非尼)的mPFS时间(16.2个月∶11.8个月,HR=0.54,P<0.001)和mOS时间(22.2个月∶15.1个月,HR=0.55,P<0.001)均显著延长[32]。以上结果表明,对于不可手术切除的中期肝癌患者,无论是初发还是复发,靶向药物联合TACE治疗均优于单独TACE,是一种更具潜力的治疗策略。
3
系统治疗
肝癌仍然对我国患者健康构成沉重负担,超过70%的肝癌患者在初诊时无法接受根治性治疗。系统治疗在不可切除肝癌中的作用尤为重要,能显著延长患者生存期。尽管近年来系统治疗取得了显著进展,整体疗效仍然较低,亟需进一步探索新的药物、治疗模式及方案。
靶向药物一直是不可手术切除中晚期肝癌的基础治疗之一,近年来,成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)抑制剂在晚期肝癌中的应用逐渐引起关注。在2024年ESMO年会上,和誉医药公布了依帕戈替尼(一种FGFR4抑制剂)在Ⅰ期临床试验中的最新数据,针对FGF19过表达的晚期肝癌患者,依帕戈替尼220 mg 2次/d治疗组表现出优异的疗效,ORR达到44.8%,mDOR为7.4个月,mPFS时间为5.5个月[33]。此外,在2024年ESMO-胃肠道癌症大会上,依帕戈替尼与阿替利珠单抗联合治疗晚期肝癌的最新数据也显示,依帕戈替尼220 mg 2次/d与阿替利珠单抗联合使用对FGF19过表达的晚期肝癌患者表现出50%的ORR。这些研究进展表明,依帕戈替尼作为一种FGFR4抑制剂,在治疗FGF19过表达的晚期肝癌患者中具有良好的疗效和安全性,尤其在与免疫检查点抑制剂联合使用时,展现了良好的临床前景,为肝癌治疗提供了新的治疗选择。
靶向联合免疫治疗已成为不可切除中晚期肝癌的优选治疗方案。目前,国内已有多种靶免联合方案获批用于一线治疗,包括卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(双艾方案)、TA方案、信迪利单抗联合贝伐珠单抗(双达方案)等。在2024年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上,CARES-310研究的最终生存分析结果显示,与索拉非尼治疗相比,双艾方案组的mOS时间显著延长至23.8个月,创下了迄今为止晚期肝癌一线治疗的最长mOS时间[34]。此外,2024年ASCO大会上还有多个靶免联合方案的Ⅲ期临床研究取得了阳性结果,例如,ALTN-AK105-III-02研究主要比较安罗替尼联合派安普利单抗与索拉非尼的疗效,结果表明,与索拉非尼治疗相比,安罗替尼联合派安普利单抗治疗患者的mPFS时间(6.9个月∶2.8个月,HR=0.53,P<0.000 1)和mOS时间(16.5个月∶13.2个月,HR=0.69,P=0.001 3)均显著延长[35]。HEPATORCH研究主要比较特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼的疗效,结果表明,与索拉非尼治疗相比,特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗患者的mPFS时间(5.8个月∶4.0个月,HR=0.69,P=0.008 6)和mOS时间(20.0个月∶14.5个月,HR=0.76,P=0.039 4)均显著延长[36]。此外,Xu等[37]研究表明,与索拉非尼治疗相比,SCT-I10A(PD-1抑制剂)联合SCT510(贝伐珠单抗类似物)治疗的mPFS时间(7.1个月∶2.9个月,HR=0.50,P<0.000 1)和mOS时间(22.1个月∶14.2个月,HR=0.60,P=0.000 8)均显著延长。以上研究表明,靶免联合治疗在晚期肝癌中的临床效果显著,但与现有方案的疗效差异尚不明显,未来可能在药物组合选择方面提供更多选择。
在晚期肝癌中,双免疫治疗展现了显著的疗效,已被纳入部分国际治疗指南,且有望在国内得到应用。HIMALAYA研究是全球首个获得阳性结果的双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验,成功地开启了肝癌一线双免疫治疗的新篇章。2024年ESMO-ASIA年会上公布的HIMALAYA研究5年生存数据表明,度伐利尤单抗与曲美木单抗联合治疗(STRIDE方案)组的5年OS率是索拉非尼组的2倍(19.6%和9.4%)[38]。此外,2024年ASCO年会上还报告了CheckMate 9DW研究的最新结果,该研究对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(治疗组)与仑伐替尼/索拉非尼(对照组)的治疗效果。对照组首次包含了疗效全球公认的一线分子靶向药物仑伐替尼。结果显示,治疗组的ORR显著高于对照组(36%∶13%,P<0.000 1),CR率分别为7%和2%,mDOR分别为30.4个月和12.9个月,且治疗组的mOS时间显著长于对照组(23.7个月∶20.6个月,HR=0.79,P=0.018)。治疗组的整体安全性良好,3~4级不良反应发生率略低于对照组(41%∶42%)[39]。这些数据为双免治疗提供了强有力的证据,预示着其在肝癌治疗中的巨大潜力。
近年来,国内学者还尝试将化疗与靶免治疗联合应用于晚期肝癌的治疗。一项单中心、单臂的系统化疗联合双艾方案一线治疗晚期肝癌的研究表明,ORR可达60%(根据RECIST 1.1)和68.6%(根据mRECIST),其中21例(60%)患者接受了手术切除,8例达到了pCR。该方案9个月PFS和OS分别为81.5%和95.7%。此外,该研究中的3~4级治疗相关不良事件发生率为40%,显著低于双艾方案的历史数据,且所有不良事件都是预期的且可控的,未报告与治疗相关的死亡[40]。基于这些初步结果,研究者已经启动了一项Ⅲ期随机、对照、非劣效设计的研究,评估双艾方案联合系统化疗与双艾方案联合HAIC的疗效差异。2024年ESMO年会上还报告了QL1706(一种由PD-1抑制剂伊匹木单抗和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗组成的双功能抗体)联合贝伐珠单抗和/或化疗在晚期肝癌一线治疗中的疗效与安全性(DUBHE-H-308研究)。结果显示,与对照组(双达方案)相比,QL1706联合贝伐珠单抗和化疗组的ORR(35.5%∶20.7%)、DCR(87.1%∶72.4%)、6个月PFS率(79.0%∶49.5%)均明显更高,但≥3级治疗相关不良事件的发生率相当(46.7%∶44.8%)[41]。这些数据为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择,并为未来肝癌治疗研究开辟了新的方向。
综上,近年来免疫治疗在肝癌治疗中的应用大大提升了药物治疗的效果,尤其是免疫治疗为核心的双药联合治疗方案取得了显著进展。然而,疗效似乎接近“天花板”,亟需新药物、新治疗模式和新方案的不断涌现,推动肝癌治疗向更高水平迈进。
4
局部联合系统治疗
对于中晚期不可切除肝癌,系统药物治疗是基础治疗,但单纯药物治疗效果有限,部分患者会出现快速耐药的情况。局部治疗(包括介入治疗、消融治疗和放疗等)可以迅速诱导局部肿瘤细胞坏死,促进肿瘤抗原释放,与靶向药物和免疫治疗联用可能具有协同抗肿瘤效果,显著提高治疗疗效。基于局部治疗联合系统药物治疗的治疗模式,国内学者进行了大量的临床研究和探索,为中晚期肝癌的治疗提供了许多有效且切实可行的方案,证实了肝癌多学科治疗的价值。
4.1
介入联合药物治疗
介入联合系统治疗的理念在国内已深入人心,但相关循证医学证据直到近年来才逐渐清晰。EMERALD-1研究是全球首个在靶免联合TACE治疗中晚期肝癌领域取得阳性结果的Ⅲ期研究,为中晚期肝癌治疗开辟了新篇章。该研究评估了TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗的疗效和安全性,结果表明,度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗(三药联合组D+B+TACE组)在改善PFS方面显示出统计学和临床意义。与单独TACE组相比,三联治疗组患者的mPFS时间(15.0个月∶8.2个月,HR=0.77,P=0.032)显著延长,且ORR高达43.6%。此外,三联治疗组的CR率为3.0%,部分缓解率为40.6%。安全性方面,三药联合组、度伐利尤单抗+TACE组和单独TACE组患者发生3~4级治疗相关不良事件的比例分别为45.5%、27.6%和23.0%[42]。EMERALD-1等研究的成功推动了系统联合局部治疗在中晚期肝癌中的应用,并对治疗方案的选择和临床实践规范化产生了重要影响,有望使更多患者实现长期生存。
此外,滕皋军院士团队牵头的CHANCE2201多中心回顾性研究表明,与单纯的靶免药物相比,TACE联合系统治疗显著延长了mPFS时间(9.9个月∶7.4个月,P<0.000 1)和mOS时间(22.6个月∶15.9个月,P<0.000 1)[43]。相关回顾性研究还表明,HAIC联合贝伐珠单抗的靶免联合治疗方案能显著提高治疗效果[44-45]。2024年ASCO年会上,SHATA-001研究报道了HAIC与索拉非尼联合治疗晚期肝癌的效果,研究结果显示,HAIC联合索拉非尼治疗组在mOS时间(15.6个月∶11.2个月,HR=0.53,P<0.001)、mPFS时间(6.9个月∶4.2个月,HR=0.51,P<0.001)和ORR(51%∶3%,P<0.001)方面均显著优于TACE联合索拉非尼治疗组[46]。这些研究表明,以HAIC为基础的介入治疗联合系统药物治疗在中晚期肝癌患者中的疗效和安全性良好,具有广阔的临床应用前景。
4.2
放疗联合药物治疗
近年来,放疗在伴有门静脉瘤栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)的肝癌患者中的疗效逐渐得到认可,特别是联合系统药物治疗后,可能为标准治疗提供了新的选择。中山大学附属第一医院彭振维教授团队牵头的多中心Ⅱ期研究(NCT05010434)评估了双达免疫方案联合放疗在肝癌伴PVTT患者中的疗效。结果显示,治疗组的ORR为58.7%,DCR为100%,mOS时间为24个月,mPFS时间为13.8个月,未出现意外不良事件或治疗相关死亡[47]。此外,2024年ASCO年会上,SBRT联合TACE治疗与单独TACE治疗在伴PVTT的肝癌患者中的效果进行了比较[48]。所有患者均接受TKI治疗(包括索拉非尼、多纳非尼和仑伐替尼)。结果显示,SBRT联合TACE组在ORR(RECIST 1.1:72.1%∶40.5%,mRECIST:81.4%∶66.7%)、mPFS时间(9.8个月∶4.9个月,HR=0.587,P=0.025)和mOS时间(17.9个月∶9.6个月,HR=0.54,P=0.017)方面均优于单独TACE组。这些研究结果表明,放疗联合系统药物治疗可能是肝癌伴PVTT患者的一种安全、有效的治疗方案。
5
其他新型治疗
近年来,针对中晚期肝癌的治疗策略不断创新,除了传统的手术、介入治疗和系统治疗外,新型免疫治疗和细胞治疗为患者提供了新的希望。以下是几种新型治疗方法的最新进展。
VG161是一种基于Ⅰ型单纯疱疹病毒构建的新型抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒。2024年在ASCO年会上报告了VG161在既往接受过包括免疫检查点抑制剂在内的二线治疗失败的肝癌患者中的临床数据。该试验纳入了40例患者,结果显示,ORR为17.14%,DCR为60%,mOS时间为9.4个月[49]。这一研究结果表明,VG161在晚期肝癌患者中的疗效和耐受性良好。VG161目前已通过国家药品监督管理局药品审评中心的评审,并正式纳入突破性治疗药物名单,成为首个获批用于治疗经标准治疗失败的晚期肝癌的溶瘤病毒产品。
C-CAR031是一种新型GPC3靶向嵌合抗原受体T细胞疗法,正在进行用于晚期肝癌患者的I期临床研究。至2024年初,该研究共纳入了24例受试者,所有受试者均为BCLC C期,且此前接受了中位3.5线的前期治疗。该研究的初步疗效数据显示,DCR和ORR分别为90.9%和50.0%,mOS时间预估为11.14个月。未观察到剂量限制性毒性或免疫效应细胞相关的神经毒性综合征[50]。这些结果表明,C-CAR031细胞治疗在晚期肝癌患者中展现出了良好的抗肿瘤活性,且安全性较好,为后续的研究和临床应用提供了希望。
6
总结与展望
近年来,围手术期治疗和转化治疗的迅速发展为肝癌患者带来了新的生存希望。然而,肝癌的治疗方法仍然复杂多样,不同分期患者的治疗模式各异,且治疗方案的选择依赖于多个学科的协作。从免疫单药治疗到靶向治疗与免疫治疗联合局部治疗,肝癌的综合治疗理念愈加多样化。尽管取得了一些显著进展,仍然存在许多亟待解决的问题,包括如何准确界定新辅助、辅助和转化治疗的适用人群,如何为不同患者选择最合适的治疗策略,治疗停止的时机与方案调整的原则,治疗疗效的预测方法,手术切除的必要性与时机,以及术后进一步治疗方案的制订等。靶免时代的到来以及新技术和治疗手段的不断革新为肝癌治疗带来了新的希望。但仍需开展更多的临床和基础研究,探索更有效、安全且可及的肝癌围手术期及转化治疗模式,以改善患者的长期生存预后。
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