这个顶级学术期刊上的自闭症研究，真的让“根治自闭症有望？”

2024 年 12 月 4 日，全球科学界的顶尖杂志《自然》（Nature）上刊登了一篇极具影响力的研究论文 ——《神经元微外显子的错误拼接促进了孤独症谱系障碍神经发育中 CPEB4 蛋白质的异常聚集》（点击文末阅读原文查看）。这一研究成果由西班牙巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）主导。

要知道，在科研界，能够在《自然》期刊上顺利发表一篇文章，其含金量相当于运动员拿了奥运金牌，演员获得了奥斯卡，代表了行业内充分的认可和成就。

那么，这样一个重磅的研究结果，对于孤独症的诊断和干预，乃至对我们每个谱系家庭有什么意义呢？今天小星就尝试来解读一下。

太长不看版：

很有意义的科研进展，几乎为零(短期内)的应用落地价值

1.

自闭症基因的问题

就像是“烧菜”步骤出了错

大家都知道，自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，它的核心特征包括社交沟通障碍和刻板重复行为。

研究发现，大约20%的ASD病例与特定的基因突变有关。但除了基因本身的突变，后续基因表达的调控异常也与自闭症的发生密切相关。

看的有点晕？没关系，来打个比方：如果我们把基因想像成一本食谱书，那么基因表达就是按照食谱书里的指示来做菜的过程。

首先，你从DNA（基因）这本食谱书中挑选出需要做的菜的食谱（选择特定的基因）。

然后，把食谱抄写到一张纸上（这个过程叫做转录，产生mRNA）。

接着，我们拿着抄写的食谱（mRNA）到厨房（细胞质），根据食谱上的指示，把各种食材（氨基酸）按照正确的顺序拼凑起来，最终做出一道菜（蛋白质）。

这些蛋白质是构成身体和大脑的基本分子，它们在调节和执行几乎所有生理过程中都发挥着重要作用，从而直接影响人类的行为和心理状态。

在食谱书（DNA）没有被修改的情况下，“做菜过程中”任何一步出现差错都可能会导致自闭症相关基因的异常表达。

今天我们要探讨的这个Nature研究便和ASD基因的异常表达有关。

就像我们选择了特定的内容，按照抄写的食谱，来制作想要的菜肴一样，在基因表达过程中，我们的细胞也不会翻译全部的基因，而是选择特定的基因来合成蛋白质。

在这一过程中一种叫做【RNA结合蛋白】的物质扮演了至关重要的角色。

RNA可以是赤裸的，也可以穿上“衣服”。这种与RNA结合的蛋白质便是RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBP），它们拥有强大的基因调节能力，因为它们可以通过与细胞中的一些RNA（包括非编码RNA）结合，隐藏某些RNA区域，并暴露其它RNA区域，以此调节特定mRNA的翻译效率，控制蛋白质的生产。

神经细胞中有一种RNA结合蛋白---CPEB4，也就是我们今天的主角，它会通过识别并结合到mRNA分子上的特定序列（CPE，即细胞质多聚腺苷酸化元件），来调节mRNA的翻译过程。

CPEB4

2.

这个研究揭示了什么？

(专业内容，可跳过)

早在2018年有研究观察到在自闭症患者体内，CPEB4蛋白缺少了一个特定的微外显子me4，这是一段对神经细胞蛋白质功能非常重要的遗传物质。这一结果揭示了CPEB4蛋白与ASD之间的潜在联系，特别是CPEB4中特定微外显子me4的缺失与ASD的关联。为后续研究提供了一个重要的起点。

在前人研究基础上，此次，巴塞罗那国际研究所的研究小组发表在Nature上的研究发现了一种可能对特发性自闭症产生深远影响的机制，即CPEB4凝聚体的形成和解散机制。

正常情况下，CPEB4会在神经细胞中和mRNA形成一种动态结构---凝聚物，其中的分子（如编码参与神经元功能的其他蛋白质的信使核糖核酸（mRNA））处于沉默状态，但这些凝聚物在神经细胞受到刺激时会溶解并促进必要蛋白质的合成。

其中微外显子me4对于维持 CPEB4 在神经元中形成的凝聚体的稳定性和动态性起到了重要的作用。

me4通过与CPEB4的组氨酸残基簇相互作用，防止CPEB4发生不可逆的凝聚。然而在自闭症群体中，神经特异性微外显子me4由于错误剪接而缺失。这种情况下凝聚物的动态性会降低，并可能形成无法正常工作的不可逆的凝聚物。这种动态性的缺乏会阻止神经元受到刺激时释放这些凝聚物中存储的 mRNA，造成神经元发育和功能所必需的蛋白质的生产减少，最终导致ASD相关基因的表达未能被正确调控。

该研究解释了有部分缺失的CPEB4蛋白如何导致对神经细胞发育至关重要的基因表达下降，为开发自闭症的靶向治疗开辟了新途径。这一有可能的影响机制意味着研究人员可以尝试寻找一种方法来帮助CPEB4恢复正常工作，或者找到一种新的方法来补偿因为缺少me4而造成的损失。研究中提到了一种可能的个性化治疗方案，即通过设计合成肽来恢复CPEB4凝聚物的正常动态。

这种策略旨在减少CPEB4的异常聚集，以实现自闭症相关的症状的改善。

具体来说，研究者们设计了一个包含me4序列的合成肽，并在体外实验中测试了这个肽对CPEB4凝聚物的影响。他们发现这个肽能够与CPEB4结合，增加凝聚物的热力学稳定性，并减少凝聚物的聚集，从而恢复CPEB4凝聚物的可逆性。这些实验结果表明，合成肽能够影响CPEB4的行为，这为开发针对CPEB4异常功能的治疗方法提供了一个有希望的起点。

但需要注意的是，这些实验是在体外进行的，这意味着它们是在试管或细胞培养皿中进行的，而不是在活体动物或人类中进行的。要将这种治疗方法转化为临床应用，还需要进行更多的研究，包括在动物模型中测试这种肽的效果和安全性，同时克服多种技术障碍，最终在人类患者中进行临床试验。

“虽然我们仍处于探索阶段，但这一发现很有希望，它指出了一种可以恢复CPEB4功能的潜在治疗方法。”Méndez博士说。这项研究是了解特发性自闭症分子机制的重要一步，并强调了短基因序列在调控关键细胞功能方面的重要性。虽然这项研究还处于早期阶段，还有许多问题有待研究，但这些发现为开发新的治疗方法提供了理论基础，让我们看到了通过精确的分子干预来治疗自闭症的潜力。这些方法可能包括药物疗法、基因疗法或其他分子靶向疗法。

3.

这个研究对我们的意义？

能够被学术界顶级期刊认可的研究成果，在科研层面一定是鼓舞人心的，它针对的是疾病的潜在分子机制，为那些CPEB4功能异常的ASD患者提供了更为精准的治疗可能性，又可能带来更为根本和持久的治疗效果，而不是仅仅缓解症状。

但我们依然应该理智地看待这些研究结果。

首先，该研究结果确实显示了CPEB4蛋白的微外显子me4的包含水平变化与ASD之间的关联，但这种关联并不等于着因果关系，并不意味着我们已经找到了ASD的确切原因或治疗方法。

其次，ASD是一个复杂的神经发育性障碍，其遗传基础非常复杂，涉及多个基因的变异。研究表明，可能有数百个基因与ASD的风险有关，这些基因的变异可能是罕见的，也可以是常见的。每个ASD患者都可能有一个独特的遗传变异组合，而这些变异可能影响大脑发育和功能的不同方面。某些环境因素也和ASD相关，如孕期感染、接触某些药物或毒素、以及营养不良等。同样，这些环境因素如何与遗传因素相互作用，以及它们如何共同影响ASD的发展，目前尚不完全清楚。

总而言之，ASD的研究需要综合考虑遗传、环境、大脑结构和功能等多个层面的因素。每一项新的研究，比如这项关于CPEB4蛋白的研究，都为我们提供了理解ASD的一块拼图。

但若想要完全理解ASD的全貌，我们还需要将这些拼图组合起来，而这必然是一个长期而复杂的过程。

而在那之前，坚持正确的干预方式才是唯一的正道。

作者 | 黄焱懿文

暖星课程研发督导

爱丁堡大学发展语言学硕士