12月中美获批新药盘点｜靶免化各显身手，罕见靶点迎来突破

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撰文 | 苏旭晗

2024 年 1 2 月初，抗肿瘤治疗领域多款新药 /适应证在国内外获批或上市，再度拓展了肿瘤患者的治疗选择。医学界特整理相关资讯，以飨读者。

全球上市新药/新适应证

度伐利尤单抗：开启LS-SCLC治疗新赛道

小细胞肺癌（SCLC）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的15%。大约三分之一的SCLC患者在确诊时处于局限期（LS-SCLC），既往的标准治疗方案为含铂双药同步放化疗（cCRT）。然而，大多数患者在开始治疗后的2年内出现复发，且5年的总生存率仅为29%-34%。

2024年12月4日，基于III期ADRIATIC的临床试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）通过了度伐利尤单抗的新适应证上市申请，用于治疗在接受cCRT后病情未见进展的LS-SCLC成人患者。这是目前首个也是唯一一个获批用于LS-SCLC的免疫治疗方案。

ADRIATIC是一项随机对照、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床研究，纳入730例I-III期、WHO体能状态评分良好（0-1分）且接受一线cCRT后未出现疾病进展的成年患者（≥18岁），以1：1：1的比例随机接受度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗+曲美单抗或安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

研究结果显示，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗治疗的总生存期（OS）延长了22.5个月（55.9 vs 33.4个月），死亡风险降低了27%（HR，0.73；98.321%CI：0.54-0.98；P=0.01）。无进展生存期（PFS）显著延长了7.4个月，两组的mPFS分别为16.6 vs 9.2个月，较安慰剂组将疾病进展或死亡风险降低了24%（HR：0.76；97.195%CI：0.59-0.98；P=0.02）。

图1 ADRIATIC的OS和PFS数据

安全性分析显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组的不良事件发生率接近，总体安全可控。

Zenocutuzumab：填补NRG1+治疗空白

2024年12月4日，Zenocutuzumab获得FDA加速批准上市，用于治疗神经调节蛋白1融合（NRG1+），且既往接受过系统治疗或治疗后疾病进展的晚期不可切除/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）的成人患者。Zenocutuzumab是全球首个获批的HER2/HER3双抗，也是FDA批准的首个针对NRG1+NSCLC或PDAC的疗法，填补了NRG1+领域的一大空白。

NRG1是表皮生长因子（EGF）家族成员之一，NRG1+与HER3结合形成异二聚体，引起下游信号通路过度活化从而导致肿瘤的发生[1]。由于其对标准治疗方案往往反应欠佳，目前治疗手段有限。

此次获批是基于eNRGy研究，该研究是一项多中心、开放标签、多队列临床试验，纳入在标准治疗后发生疾病进展的NRG1+晚期或转移性NSCLC（n=64）和PDAC（n=30）患者。研究结果显示，NSCLC队列的总缓解率（ORR）为33%（95%CI：22%-46%），中位缓解持续时间（mDoR）为7.4个月（95%CI：4.0-16.6个月）；PDAC队列的ORR为40%（95%CI：23%-59%），mDoR范围为3.7至16.6个月）。

图2 eNRGy研究设计

最常见的不良反应是腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、输液相关反应、呼吸困难、皮疹、便秘、呕吐、腹痛和水肿。最常见的3或4级实验室异常是γ-谷氨酰转移酶升高、血红蛋白降低、钠降低和血小板降低。需要注意的是，该药物有明确的“胚胎-胎儿毒性警告”，因此使用时需考虑患者的生育情况和妊娠状态。

Zenocutuzumab在NRG1+NSCLC和PDAC患者中显示出良好的临床疗效，在提高ORR和延长DOR方面表现良好，为难治病患者的治疗带来了希望。期待未来更多的证据支持！

中国上市新药

芦比替定：打破SCLC二线治疗瓶颈

2024年12月3日，国家药品监督管理局（NMPA）官网发布公告，批准了注射用芦比替定的上市申请，适用范围为治疗含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成人患者。

芦比替定是一种选择性致癌转录抑制剂[2]，早在2020年6月获FDA首次批准[3]，是继1997年拓扑替康之后首个获批用于SCLC二线治疗的化疗药物。此次国内获批上市主要基于两项临床研究结果。其中一项是在海外开展的关键II期篮子试验（NCT02454972）。结果显示，芦比替定治疗37例复发性SCLC患者，ORR为35.2%、mDoR为5.3个月、mPFS为3.5个月、mOS为9.3个月。

图3 篮子试验研究结果

由于药物在不同种族人群中可能在药代动力学（PK）或药效动力学特性上存在差异。为提供在中国患者群体中的有效性、安全性及适宜剂量等数据，芦比替定在国内开展了另一项单臂、包含剂量递增及扩展的桥接试验，评估了其在包括复发性SCLC在内的晚期实体瘤中国患者中的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效。结果显示，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为45.5%，mDoR为4.2个月，mPFS分别为5.6个月。

以上两项研究结果显示了芦比替定二线治疗SCLC的优秀疗效和良好的安全性。当前，芦比替定已获得美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等多部SCLC相关指南的推荐，相信随着芦比替定在中国的上市，会为患者带来新的治疗可能性，也期待其能为中国患者群体带来更多的生存获益。

中国新适应证获批

呋喹替尼+信迪利单抗：靶免联合探索EMC

2024年12月3日，NMPA发布公告附条件批准呋喹替尼联合信迪利单抗用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR）的子宫内膜癌（EMC）患者。

呋喹替尼是一种高选择性口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，早在2023年11月获FDA批准，用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的成人转移性结直肠癌患者[4]。

信迪利单抗是一种靶向程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的人源免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，已在国内获批七项适应证并纳入国家医保药品目录。二者联合治疗在结直肠癌等多种实体瘤中显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性[5]。

此次获批新适应证主要基于II期FRUSICA-1的研究结果，该试验数据已于2024年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。FRUSICA-1是一项多中心、开放标签的单臂II期临床试验，旨在评估呋喹替尼+信迪利单抗治疗含铂双药化疗治疗后疾病复发、疾病进展或出现不可耐受的毒性的子宫内膜癌患者。研究结果显示，共纳入98例pMMR EMC患者入组接受联合治疗，中位随访时间为15.7个月，IRC评估的ORR为35.6%，疾病控制率（DCR）为88.5%，mPFS和mOS分别为9.5个月和21.3个月。且耐受性良好，总体安全可控。

该联合疗法在国内获批，为晚期EMC患者提供了新的治疗选择，有利于改善EMC患者的生活质量，提高生存率。

斯鲁利单抗：晚期肺癌一线治疗“全覆盖”

2024年12月3日，斯鲁利单抗正式获NMPA批准，用于联合培美曲塞和卡铂一线治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。斯鲁利单抗是我国国产创新型抗PD-1单抗，此前已在晚期肺癌一线治疗领域获批了局部晚期或转移性鳞状NSCLC和广泛期（ES）SCLC的一线适应证。

此次新适应证的获批是基于III期ASTRUM-002试验的积极结果。此研究旨在对比斯鲁利单抗+化疗vs单纯化疗作为一线治疗方案，在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效及安全性。结果显示，联合治疗显著提升了患者的PFS，mPFS达11.0个月，较单纯化疗组延长了5.4个月，成功达到了预设的优效性标准。同时，该疗法表现出良好的安全性，标志着在肺癌治疗领域取得了重要进展。

斯鲁利单抗的此次获批，实现了晚期肺癌一线治疗适应证的“大满贯”。目前，斯鲁利单抗已在海外多个国家获批上市，未来免疫联合治疗的前景必定广阔，有望为患者带来更多突破和生存希望！

参考文献：

[1] Schram AM, Odintsov I, Espinosa-Cotton M, et al. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 Bispecific Antibody, Is Effective Therapy for Tumors Driven by NRG1 Gene Rearrangements. Cancer Discov. 2022;12(5):1233-1247. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1119

[2] Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Dec;21(12):e553. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30676-8]. Lancet Oncol. 2020;21(5):645-654. doi:10.1016/S1470-2045(20)30068-1

[3] Markham A. Lurbinectedin: First Approval. Drugs. 2020;80(13):1345-1353. doi:10.1007/s40265-020-01374-0

[4] Fusco MJ, Casak SJ, Mushti SL, et al. FDA Approval Summary: Fruquintinib for the Treatment of Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2024;30(15):3100-3104. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0281

[5] Guo Y, Zhang W, Ying J, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases. Eur J Cancer. 2023;181:26-37. doi:10.1016/j.ejca.2022.12.004

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责任编辑：Sheep

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