2024年，15项有望改变癌症治疗格局的研究

▎药明康德内容团队编辑

2024年，癌症研究领域再次迎来诸多突破性进展。从全新的癌症发生机制到“不可成药”靶点的突破，再到癌症治疗新策略的涌现，全球科学家正在拓展我们对这一复杂疾病的认知和应对手段，为患者带来新的治疗希望。在这篇年度盘点中，我们将从癌症认知、靶点研究、疗法进展等维度，为您回顾那些可能改变癌症治疗格局的重要成果。

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4项突破改写癌症认知

对于癌症的发生与转移，2024年的多项研究向传统观点发起挑战。在以下的代表性研究中，我们将看到表观遗传变异和肠道微生物在癌症发生中的关键作用、神经系统对癌症转移的“助攻”机制……这些发现不仅刷新了人们对癌症的基础认知，还为早期干预和诊断提供了新思路。

癌症发生新认知

在过去，科学家认为细胞癌变离不开抑癌基因或原癌基的DNA序列的变异。但来自法国的科学家在今年的一篇《自然》论文中提出，即便驱动基因没有发生突变，仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。该机制与能够改变基因活性的一类表观遗传因子——Polycomb（多梳蛋白）有关。作为转录抑制因子，Polycomb可以介导基因沉默。即使在没有驱动基因突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆损耗也可以参与原癌基因异常，以此诱发癌症。这一发现表明，肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。

肠道细菌与癌症发生的新关联

肠道细菌对癌症发生的影响，成为一个逐渐受到关注的新方向。不少人应该听过幽门螺杆菌的大名，这些定居在胃黏膜的细菌可以促发胃癌，已经被世界卫生组织归为胃癌的I类致癌物。而在今年的《细胞》论文中，来自香港中文大学的于君教授与沈祖尧教授团队发现，除了幽门螺杆菌，咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）同样在胃癌进展中有潜在促进作用。尤其是当咽峡炎链球菌和幽门螺杆菌合并感染时，会显著增加胃部癌前病变和肿瘤的风险，说明两者存在协同促癌的可能。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

值得一提的是，另一项发表于《自然》的研究还发现，特定的大肠杆菌具有促进结直肠癌发展的致癌潜力，而阻断细菌对肠道上皮细胞的粘附，有望减轻有毒大肠杆菌诱导的DNA损伤并抑制结直肠癌的发生和发展。

刷新癌转移认知

今年得到更新的不仅有癌症发生机制，还有对癌症转移的认知。来自洛克菲勒大学的研究团队在一篇《自然》论文中首次发现，我们体内的感觉神经也会被癌细胞所劫持，帮助癌细胞扩散。具体来说，SLIT2是一类引导轴突发生的分子，但研究发现SLIT2起源于内皮丰富的肿瘤血管，帮助驱动神经支配发生；此外，名为P物质（substance P）的神经肽也推动了这一过程。不过，这项研究也带来了好消息：一种常用于抗呕吐的药物阿瑞匹坦（aprepitant）可以显著降低肿瘤通过神经进行侵袭的能力。

此外，今年的一篇《科学》论文还发现了一种特殊的癌转移方式，可以帮助癌细胞从乳腺迁徙到相距甚远的大脑。此前的研究认为癌细胞需要突破血脑屏障才能在脑膜定植，但这项研究发现，乳腺癌细胞可以沿着脊椎椎体血管的外表面一路往上爬到软脑膜，从而绕过血脑屏障实现脑转移。转移过程中，乳腺癌细胞逐渐表达了一种特殊的蛋白——整合素α6，而在导静脉表面拥有大量可以与整合素α6结合的粘连蛋白，因此癌细胞可以紧密地攀附在血管上移动。根据这一发现，整合素α6也有望成为新的抗癌靶点。

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癌症靶点新知

“不可成药”靶点一直是癌症研究的难点和重点。2024年，多项研究突破性地揭示了关键癌症靶点的分子机制，并开发出全新的治疗策略。此外，大量具有治疗潜力的全新靶点也在一系列研究中浮出水面，其中一些已经进入临床阶段。这些对于癌症靶点的突破，正在为个性化和精准治疗铺平道路。

破解常见靶点TET2的致癌之谜

高达60%的成年白血病病例，以及其他一些类型的癌症，都与TET2基因有关。由美国芝加哥大学何川教授与得克萨斯大学徐明江教授领衔的研究团队在《自然》杂志发表论文，揭开了TET2突变的致癌之谜。TET2发生缺陷时，实际上影响的是RNA的甲基化修饰，而不是过去认为的DNA甲基化。TET2缺失会使染色质进一步开放，增加干细胞内的转录，重新开启生长途径。最终，失控的生长可能导致癌症。TET2突变还会增加心脏病、卒中、糖尿病和其他炎症性疾病的风险，这一发现也为多种疾病的治疗提供了潜在靶点。

挑战“不可成药靶点”KRAS

多种癌症的发生都与KRAS突变有关，但由于KRAS蛋白体积小、表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，因此长期被视作“不可成药靶点”。今年4月，Revolution Medicines公司开发的分子RMC-7977登上了《自然》杂志，这个分子靶向的是所有处于激活状态的RAS“原癌蛋白”，包括了在不同位点发生致癌突变的KRAS、NRAS和HRAS。研究针对不同RAS突变的多个临床前癌症模型使用RMC-7977进行治疗，获得了肿瘤消退、且耐受性良好的积极结果，尤其是被称作“癌症之王”的胰腺癌也可以从RMC-7977中受益。

此外，来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英国邓迪大学的合作团队在《科学》发表论文，设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称“PROTAC”）。在17种最常见的KRAS突变体中，这款名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活高达13种突变体。与传统的靶向抑制相比，KRAS降解可在更广泛的KRAS突变体中产生更持久的调控作用，并在小鼠实验中有效抑制肿瘤生长。作者指出，这些发现揭示了一条利用小分子降解剂治疗KRAS驱动癌症的全新途径。

癌症治疗新靶点

今年的多项研究提出了具有治疗潜力的全新靶点。在这里，我们将介绍两个已经进入临床研究的潜力靶点。

来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队在《细胞》杂志的论文中发现，免疫球蛋白超家族的成员IGSF8可在肿瘤中表达，其与自然杀伤（NK）细胞上的MHC-I受体结合，从而抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。这一结果说明，这表明IGSF8是NK细胞检查点和新型免疫治疗靶点。

同样是今年4月的《细胞》期刊，复旦大学许杰研究员团队发现了一种全新的免疫检查点蛋白：CD3的天然配体CD3L1。靶向CD3L1的中和抗体显示出了抑制肿瘤生长的显著疗效。目前，IGSF8（GV20-0251）抗体和CD3L1抗体治疗肿瘤的1期临床试验正在进行。

▲CD3L1作为配体与CD3ε受体相互作用的机制示意图（图片来源：参考资料[9]）

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癌症疗法新进展

癌症疗法同样有着亮眼的新进展。从穿越血脑屏障的抗癌分子到改良版CAR-T细胞疗法，再到正在临床试验中的癌症疫苗，2024年的多项疗法突破为癌症患者带来了新的生存希望。

CAR-T疗法新突破

CAR-T细胞疗法已经成为治愈血液肿瘤的新希望，今年，CAR-T疗法在对抗血液和实体肿瘤方面都取得了新的突破。

CAR-T细胞疗法在治疗白血病时，一部分患者在治疗后会面临复发的问题，这成为了细胞免疫疗法下一阶段亟需解决的问题。来自美国和瑞士的研究人员在《自然》杂志的两篇论文中发现，增强CAR-T细胞的2型免疫功能可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。一种经过改良的2型细胞因子IL-4融合蛋白（Fc-IL-4）可以增强CAR-T疗法或免疫检查点阻断剂的疗效，提高肿瘤小鼠的治愈率，让癌症不再复发。这项发现有望增强现有的免疫疗法，推动开发下一代癌症免疫疗法。

另一项由美国贝勒医学院团队发表的《自然》研究，展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞，为实体瘤的治疗带来潜在新疗法。这些CAR-T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。新研究将其称作15. CAR-T细胞，其能够比常规的CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。临床试验结果显示，15. CAR-T治疗组的12名患者中，有8名展现出疾病控制状态，其中一名患者的肝脏肿瘤中产生了接近完全的肿瘤坏死。这些结果说明，CAR-T疗法同样可以在实体瘤治疗中发挥强大作用。

癌症疫苗临床试验初显成效

癌症疫苗曾被学术经纬读者评选为2022年的年度最受关注科学突破，今年，这一领域也出现了值得关注的新进展。《细胞》杂志发表的新研究展示了一款候选mRNA癌症疫苗，其可以对免疫系统重新编程，在注射后的短短48小时内，即可迅速激活免疫系统的抗癌能力，有效对付抗药性肿瘤。在首次人体临床试验中，研究人员用这款疫苗治疗了极具侵袭性的致命脑瘤——胶质母细胞瘤，4名成年患者参加了试验。这款癌症疫苗在患者引起了胶质瘤特异性免疫反应，患者的无病生存期及生存期都超过预期。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[13]）

穿越血脑屏障的抗癌新分子

胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种侵袭性非常高的恶性脑瘤，并且该肿瘤对靶向疗法和细胞疗法有着较强的抵抗性。《自然》杂志的一篇论文展示了一种名为Gliocidin的分子，它拥有强大的血脑屏障穿透性，还可以精确地靶向肿瘤细胞，通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。此外，Gliocidin可以与化疗药物联合使用，这种方式能够显著延长肿瘤小鼠的生存时间，有望成为全新的胶质母细胞瘤治疗策略。

参考资料：

[1]V. Parreno et al., (2024) Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07328-w

[2]Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.004

[3]Padmanaban, V., Keller, I., Seltzer, E.S. et al. Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis. Nature 633, 207–215 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07767-5

[4]Andrew E Whiteley et al., Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh5548

[5]Zhongyu Zou et al., (2024) RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07969-x

[6]Urszula N. Wasko et al., Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07379-z

[7]Johannes Popow et al., Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8684

[8]Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039

[9]Shouyan Deng et al., ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019

[10]Zhiliang Bai et al., Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w

[11]Bing Feng et al., The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4

[12]Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08261-8

[13]Mendez-Gomez et al., RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.003

[14]Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z

[15]Maude Jans et al., Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature (2024) Doi: 10.1038/s41586-024-08135-z

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