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LP(a)越高,ASCVD风险越大?新研究证据来了

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一文带你了解Lp(a)在ASCVD防治中的最新研究

撰文:胡小凡

越来越多的证据表明,由低密度脂蛋白样颗粒与载脂蛋白(a)[Apo(a)]共价结合而成的大分子脂蛋白——脂蛋白(a)[Lp(a)],在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发展中发挥重要作用。Lp(a)的浓度主要由遗传因素决定,其通过脂质沉积和炎症刺激等机制促进动脉粥样硬化的进展[1]。

近年来Lp(a)作为预测ASCVD残余风险的标志物和降低ASCVD风险的治疗靶点而备受学界的关注和重视[2,3]。部分指南/共识建议将高Lp(a)(≥30或50mg/dL)作为风险增强因子,用于识别高风险人群,并据此指导防治决策的制定[4~6]。

近期,又有多项研究提供了Lp(a)与ASCVD风险关联的最新证据。


图1:Lp(a)的结构,LPA基因KIV2段拷贝数目的可变性是影响血浆中Lp(a)水平的主要原因,拷贝数越多,合成效率越低,从而血浆Lp(a)水平越低[1]

Lp(a)浓度升高是ASCVD风险的独立预测因子

既往多种族研究证实Lp(a)浓度与颈动脉斑块之间存在关联[7],但较少研究评估Lp(a)与长期ASCVD风险的关联性。2024年发表在J Am Heart Assoc的一项研究结果显示[8],Lp(a)浓度升高与长期ASCVD风险独立相关,当与动脉粥样硬化斑块并存时,可能会进一步增加心血管风险。

研究共纳入5471名基线时无心血管疾病史的参与者,年龄60.0±7.9岁,48.4%为男性。在中位11.5年的随访期间,共539例参与者(8.4/1000人年)新发ASCVD事件(致死性和非致死性冠脉事件、缺血性卒中)。Cox风险模型显示,Lp(a)浓度与总ASCVD事件、冠脉事件和缺血性卒中事件的长期风险独立相关。其中,与Lp(a)<10mg/dL的参与者相比,Lp(a)≥50mg/dL的参与者ASCVD风险增加62%(95% CI:1.19~2.21),如图2。


图2:Cox风险模型显示Lp(a)水平与相关的ASCVD事件风险[8]

Kaplan–Meier分析进一步显示,Lp(a)≥50mg/dL的参与者在随访期间发生ASCVD的风险更高(log-rank P=0.014,图3),且10年ASCVD发生率为11.7%。这些关联在各亚组中保持一致,即使在调整斑块存在因素后,此关联仍然存在。


图3:Kaplan–Meier曲线显示Lp(a)水平与ASCVD风险,黑、紫、蓝和红分别代表Lp(a)<10mg/dL、10.0~29.9mg/dL、30.0~49.9mg/dL和≥50mg/dL4组[8]

提升心血管风险预测准确性:

Lp(a)不可或缺

现阶段在预测5年或10年心血管风险时,学界已不再仅评估低密度脂蛋白胆固醇水平(LDL-C),炎症标志物高敏C反应蛋白(hs-CRP)和Lp(a)成为心血管疾病干预的新靶点。一项随访30年的前瞻性队列研究评估了LDL-C、hs-CRP和Lp(a)三种标志物在评估女性ASCVD风险中的作用[9]。

该研究共纳入了27939名女性,平均年龄54.7岁。其中25%患有高血压,2.5%患者糖尿病。在随访期间,共计发生3663次主要不良心血管事件(MACE,包括心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中和心血管死亡)。研究人员将生物标志物分为五分位,发现与最低五分位的参与者相比,校正后最高五分位LDL-C、hs-CRP和Lp(a)的参与者MACE风险分别增加36%(95% CI:1.23~1.52)、70%(95% CI:1.52~1.90)及33%(95% CI:1.21~1.47)。

值得注意的是,LDL-C和hs-CRP对MACE风险的影响随着时间推移略有减弱。以LDL-C为例,在0~15年的随访期间,每增加一个五分位时MACE风险增加13%(95% CI:1.09~1.17),在16~30年的随访期间,MACE风险增加降至6%(95% CI:1.02~1.09)。而对Lp(a)而言,并未观察到这一减弱现象。

研究进一步发现,当3种生物标志物都处于最高五分位时,30年的复合心血管事件风险显著增加。具体而言,与无高分位标志物的参与者相比,有1个标志物处于高分位的参与者30年内心血管事件风险增加27%(95% CI:1.19~1.37);有2个标志物处于高分位的参与者30年内心血管事件风险增加66%(95% CI:1.51~1.83);而3个标志物都处于高分位的参与者风险则增加163%(95% CI:2.16~3.19),如图4。


图4:LDL-C、hs-CRP和Lp(a)对主要心血管事件、冠心病和卒中累积发生率的影响(0~3分别代表无、1个、2个及3个标志物处于高分位)[9]

上述结果表明LDL-C、hs-CRP和Lp(a)对心血管事件均有独立相关性,同时也有协同作用。当联合使用3种生物标志物时,心血管风险预测能力显著提升。因此,在制定心血管事件的一级预防策略时,综合评估多种生物标志物的水平尤为重要。

降低LDL-C治疗的局限性:

靶向干预Lp(a)势在必行

从动脉粥样硬化进展到ASCVD往往需要数十年时间,早期干预是降低心血管风险的重要手段。目前指南建议根据ASCVD风险进行分层管理,并推荐治疗首选他汀类药物[10]。而他汀类药物可显著降低ASCVD风险,但不降低Lp(a)水平,甚至可能使其升高[11,12]。既往他汀类药物研究的荟萃分析显示,Lp(a)水平与心血管风险之间似呈线性关联,且与LDL-C水平无关[13]。但当Lp(a)水平升高时,降低LDL-C水平对整体心血管风险影响如何还缺乏确凿的结论。

近期,一项发表在 Circulation 上的荟萃分析评估了LDL-C和Lp(a)对ASCVD风险的相互作用及对治疗影响[14]。研究纳入6项他汀类药物的随机对照研究,共27658名参与者。研究人员以5mg/dL的Lp(a)为参照,采用多变量调整模型拟合了基线Lp(a)水平与ASCVD风险的关系,结果显示无论是安慰剂组还是他汀治疗组,Lp(a)水平与ASCVD风险均呈对数线性增加(如图5)。


图5:Lp(a)水平与ASCVD风险的关联[14]

研究人员进一步分析了基线Lp(a)水平对接受他汀治疗参与者的ASCVD风险的影响。其中Lp(a)以50mg/dL为阈值分为两组,LDL-C按治疗后水平四等分,即分为<77.34mg/dL、77.34~109.44mg/dL、109.82~140.37mg/dL及>140.76mg/dL 4组。

研究结果显示,与基线Lp(a)≤50mg/dL且治疗后LDL-C<77.34mg/dL的参与者相比,基线Lp(a)>50mg/dL且治疗后LDL-C<77.34mg/dL的参与者ASCVD风险增加了38%(95% CI:1.06~1.79),而基线Lp(a)>50mg/dL且治疗后LDL-C>140.76mg/dL的参与者ASCVD风险则增加了90%(95% CI:1.46~2.48),如图6。


图6:根据基线Lp(a)水平和治疗后LDL-C水平分组后参与者的ASCVD风险[14]

后续研究人员使用随访时Lp(a)替代基线Lp(a)或采用他汀治疗后LDL-C变化绝对值对参与者进行分组,结果提示当Lp(a)>50mg/dL时,参与者ASCVD风险都是增加的。

该研究结果表明Lp(a)水平与ASCVD风险存在相关性,且与基线LDL-C水平无关。即使在使用他汀类药物治疗将LDL-C水平降低后(无论是采用治疗后水平还是变化绝对值),升高的Lp(a)水平仍然会增加ASCVD风险。当Lp(a)和LDL-C水平均升高时,ASCVD风险最大。因此,Lp(a)和LDL-C对ASCVD风险的影响是独立且叠加的,LDL-C水平的降低并不能完全抵消Lp(a)介导的ASCVD风险

总结

随着对Lp(a)临床研究的深入,Lp(a)与ASCVD风险之间的关联越来越清晰。目前已有多种小干扰RNA和反义寡核苷酸类药物正在临床试验阶段,有望成为降低Lp(a)水平和心血管风险的治疗选择。

鉴于Lp(a)水平的种族特异性,在我国人群中开展Lp(a)的遗传学研究及降低Lp(a)是否有助于ASCVD一级预防等研究将能更好地指导我国的心血管疾病的防治工作。

阅读拓展:

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参考文献:

[1].Gencer B, et al. Lipoprotein(a): the revenant. Eur Heart J. 2017 May 21;38(20):1553-1560.

[2].Tsimikas S, et al; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):244-255.

[3].Nissen SE, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA. 2023 Dec 5;330(21):2075-2083.

[4].Kronenberg F, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022 Oct 14;43(39):3925-3946.

[5].2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019 Nov;290:140-205.

[6].Li JJ, et al; Beijing Heart Society and Expert Committee. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease in Chinese Population: A Beijing Heart Society Expert Scientific Statement. JACC Asia. 2022 Nov 15;2(6):653-665.

[7].Steffen BT, et al. Race-Based Differences in Lipoprotein(a)-Associated Risk of Carotid Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Mar;39(3):523-529.

[8].Qi Y, et al. Independent Relationship of Lipoprotein(a) and Carotid Atherosclerosis With Long-Term Risk of Cardiovascular Disease. J Am Heart Assoc. 2024 May 7;13(9):e033488.

[9].Ridker PM, et al. Inflammation, Cholesterol, Lipoprotein(a), and 30-Year Cardiovascular Outcomes in Women. N Engl J Med. 2024 Aug 31.

[10].中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年)[J]. 中华心血管病杂志,2023,51(3):221-255.

[11].Khera AV, et al. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation. 2014 Feb 11;129(6):635-42.

[12].Tsimikas S, et al. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020 Jun 21;41(24):2275-2284.

[13].Willeit P, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials. Lancet. 2018 Oct 13;392(10155):1311-1320.

[14].Bhatia HS, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. 2024 Nov 4.

责任编辑:银子

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