Nature | 靶向 GDF-15：克服PD-1/ PD-L1 治疗的耐药性

撰文 | 染色体

利用抗体阻断免疫检查点分子的癌症免疫疗法在多种癌症中有效【1】，但反应率有限且肿瘤易进展【2】。研究发现，转化生长因子-β （TGF-β） 等耐受性因子常被癌细胞利用以逃避免疫监视【3】。

近日，来自德国CatalYm公司的Eugen Leo与西班牙纳瓦拉大学的Ignacio Melero共同在Nature期刊发表题为Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours（中和GDF-15能够克服实体肿瘤中抗PD-1和抗PD-L1治疗的耐药性） 的文章。研究报告了GDF-15阻断抗体Visugromab与抗PD-1联合治疗在复发或难治性癌症患者中的临床试验结果。试验表明，抗GDF-15抗体Visugromab与抗PD-1抗体Nivolumab联合治疗，成功改善了某些肺癌和尿路上皮癌患者的治疗反应，提升了免疫细胞的肿瘤浸润和活性。这表明中和GDF-15可克服免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的耐药性。

近期研究发现，作为TGF-β超家族的一员，生长分化因子15（GDF-15） 在胎盘和肿瘤中表达显著升高，能够帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。研究表明，通过阻断GDF-15可增强抗PD-1疗法的效果。在一项临床试验中，抗GDF-15抗体Visugromab与抗PD-1抗体Nivolumab联合应用，对抗PD-1耐药的晚期癌症患者展现了良好的治疗效果【4】。

临床试验的安全性和抗肿瘤效果

首先，研究团队通过GDFATHER临床试验1期 （CTL-002-001；NCT04725474） 评估了GDF-15中和抗体visugromab的安全性及其抗肿瘤活性。该试验包括1期 （A部分） 和2a期 （B部分） ，主要招募复发或对先前检查点抑制剂治疗无反应的晚期转移性实体肿瘤患者。1期采用“3+3”剂量递增方案，涉及五个预定义剂量 （0.3、1、3、10和20 mg/kg） ，患者每周接受一次治疗。研究从单药visugromab治疗开始，然后逐步加入CPI药物nivolumab联合应用。患者在疾病进展、出现不可接受的毒性或主动撤回同意的情况下停止治疗。研究结果表明，整个试验过程中未观察到剂量限制性毒性 （DLT） ，并且visugromab与nivolumab联合治疗的耐受性良好。部分患者 （3例） 表现出显著的临床获益，包括部分缓解 （PR） 和完全缓解 （CR） 。其中一名患者在接受长期PD-1抑制剂治疗后，出现持续的完全缓解，且这一缓解状态持续了8个月，显示出visugromab联合nivolumab具有潜在的临床活性。

免疫学机制与临床活性

在免疫学机制方面，研究人员发现visugromab通过中和GDF-15有效促进了T细胞在肿瘤中的浸润和激活，显著提高了CD4+FOXP3− T细胞、CD8+T细胞的数量，以及CD3+GZMB+ 细胞毒性T细胞的活性。GDF-15通常通过其免疫抑制作用抑制T细胞的功能，而visugromab的应用可以逆转这一免疫抑制，恢复T细胞的活性，从而加强抗肿瘤免疫反应。基于这一免疫机制，研究人员进一步分析了GDF-15在不同癌症类型中的表达情况，并选择了非小细胞肺癌 （NSCLC） 和尿路上皮癌 （UC） 作为2a期的研究对象。结果显示，GDF-15在这些肿瘤中的高表达与T细胞浸润的减少密切相关，这为后续治疗选择提供了理论依据。2a期研究的设计为每两周使用10 mg/kg的visugromab剂量，并与nivolumab联合使用。在NSCLC和UC队列中，研究人员观察到了显著的抗肿瘤活性，尤其是在非鳞状NSCLC患者中，客观缓解率 （ORR） 为19.0%。与以往治疗无效的患者相比，反应患者在治疗后获得了较长时间的缓解。安全性数据表明，尽管部分患者出现了3级以上的不良事件，但与治疗相关的严重不良事件较少，且大多数患者能够耐受该联合治疗。进一步的分析还包括黑色素瘤、肝细胞癌 （HCC） 和结直肠癌 （CRC） 患者，在HCC患者中观察到类似的抗肿瘤效果，其中3名患者达到了部分缓解 （PR） 。然而，在黑色素瘤和结直肠癌患者中，未见显著的疗效。总的来说，visugromab与nivolumab的联合治疗在多个癌症类型中显示出潜在的临床活性，这为靶向GDF-15的免疫治疗提供了新的方向和希望。

综上所述，该研究 表明，抗GDF-15单抗如visugromab能恢复T细胞的抗肿瘤活性，与免疫检查点抑制剂联合使用可显著提高反应率和持久性，尤其在非鳞状NSCLC和UC患者中。未来研究应进一步探索GDF-15的临床应用，尤其是在早期和晚期癌症治疗中。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08305-z

制版人：十一

参考文献

[1] Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy.Nat. Commun.11, 3801 (2020).

[2] Santiago-Sánchez, G.S., Fabian, K.P. & Hodge, J.W. A landscape of checkpoint blockade resistance in cancer: underlying mechanisms and current strategies to overcome resistance.Cancer Biol. Ther.25, 2308097 (2024).

[3] Batlle, E. & Massagué, J. Transforming growth factor-β signaling in immunity and cancer.Immunity.50, 924-940 (2019).

[4] Haake, M. et al. Tumor-derived GDF-15 blocks LFA-1 dependent T cell recruitment and suppresses responses to anti-PD-1 treatment.Nat. Commun.14, 4253 (2023).

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